Исследование TAVO412 у пациентов с раком (TAVO412)

Критерии включения:

• Мужчина/женщина в возрасте 18 лет (на момент скрининга) или старше.
• Готовность предоставить письменное информированное согласие на исследование.
• Местно рецидивирующее или рефрактерное заболевание; местно-распространенное заболевание не должно поддаваться резекции с лечебной целью.
• Субъекты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после лечения доступными методами лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу, или у которых непереносимость лечения, или которые отказываются от стандартного лечения. Нет ограничений на количество предшествующих схем лечения.
• Наличие измеримого заболевания на основе RECIST v1.1. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области или в области, подвергшейся другой местной терапии, не считаются поддающимися измерению, если не было продемонстрировано прогрессирование поражения.
• Часть 1: Субъекты с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями, у которых наблюдалось прогрессирование на ранее одобренном стандартном лечении.

• Часть 2: Новая группа субъектов с распространенным или метастатическим раком желудка, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или субъектами с другими типами солидных опухолей с лучшими клиническими ответами (например, CR > PR > SD) из Части 1, которые прогрессировали. по ранее утвержденному стандарту лечения.

  • Для субъектов с раком желудка: гистологически подтвержденная карцинома желудка или желудочно-пищеводного соединения (включая аденокарциному, возникающую из нижнего отдела пищевода). Если существует несколько подходящих пациентов, предпочтение будет отдаваться субъектам с cMet (тирозин-протеинкиназа Met) или мутациями EGFR, сверхэкспрессией или амплификации гена.
  • Для субъектов с НМРЛ: гистологически или цитологически подтвержденная опухоль должна быть НМРЛ с мутациями EGFR и/или cMet, сверхэкспрессией или амплификации гена.
• Часть 2: Готовность пройти биопсию опухоли до и во время лечения (центральную или эксцизионную).

Примечание: базовая биопсия, полученная для других целей (т. 1 День 1), и если можно представить как минимум 20 предметных стекол или предпочтительно 1 блок ткани.

Примечание. Если субъекту запланирована биопсия опухоли для целей данного исследования, и впоследствии будет установлено, что опухолевая ткань не может быть безопасно получена, субъект может по-прежнему участвовать в исследовании. Субъект может быть заменен внутри когорты.

• Как для Части 1, так и для Части 2 субъекты, желающие дать согласие на сбор дополнительных образцов крови или тканей для исследовательского биомаркера или геномного анализа.
• Статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) 0 или 1.

• Субъекты женского пола детородного возраста (определяемые как женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации с гистерэктомией и/или двусторонней овариэктомией и не находятся в постменопаузе, определяемой как ≥ 12 месяцев аменореи) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге.

  • Все субъекты женского пола детородного возраста должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности (с вероятностью не менее 99%) при скрининге в течение 60 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Все субъекты мужского пола должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности с партнером (с вероятностью не менее 99%) от скрининга в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Разрешенные методы, эффективность которых в предотвращении беременности составляет не менее 99% (см. Приложение А), должны быть доведены до сведения испытуемых, и их понимание должно быть подтверждено.

Критерий исключения:

• Лабораторные и медицинские параметры вне диапазона, определенного протоколом. Если приведенные ниже скрининговые лабораторные тесты были проведены более чем за 7 дней до начала лечения, их необходимо будет повторить в 1-й день до начала лечения.

• Абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 × 109/л.
• Тромбоциты < 100 × 109/л.
• Гемоглобин < 9 г/дл или < 5,6 ммоль/л.
• Креатинин сыворотки > 1,5 × верхний предел нормы (ВГН), ИЛИ с использованием формулы CKD-EPI в качестве метода измерения
• Аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза и щелочная фосфатаза ≥ 2,5 × ВГН.

Примечание. Субъекты с 1) метастазами в кости и 2) отсутствием метастазов в паренхиму печени при скрининговых рентгенографических исследованиях могут быть зачислены, если уровень щелочной фосфатазы ≤ 5 × ВГН. Субъекты с 1) метастазами в кости и/или 2) метастазами в паренхиму печени при скрининговых рентгенографических исследованиях могут быть зачислены, если уровень щелочной фосфатазы ≤ 5 × ВГН, только с одобрения медицинского наблюдателя.

• Общий билирубин ≥ 1,5 × ВГН, если конъюгированный билирубин ≤ ВГН (примечание: конъюгированный билирубин необходимо тестировать только в том случае, если общий билирубин превышает ВГН). Если нет установленной ВГН, то прямой билирубин должен быть < 40% от общего билирубина.

• Международное нормализованное отношение, протромбиновое время или активированное частичное тромбопластиновое время > 1,5 × ВГН.

  • Переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 14 дней до исследования День 1.
  • Прием противораковых препаратов или исследуемых препаратов в следующие промежутки времени до первого введения исследуемого препарата:
• ≤ 14 дней для химиотерапии, таргетной терапии малыми молекулами или лучевой терапии. Субъекты также не должны нуждаться в длительном применении кортикостероидов и не должны иметь радиационного пневмонита в результате лечения. При паллиативном облучении при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС), разрешается 1-недельный вымывание с одобрения спонсора.

Примечание. Бисфосфонаты и деносумаб разрешены в качестве сопутствующих препаратов.

• ≤ 28 дней для предшествующей иммунотерапии или сохранения активной клеточной терапии (т. е. терапии Т-клетками с химерными антигенными рецепторами; другие клеточные терапии должны быть обсуждены с медицинским наблюдателем для определения приемлемости).
• ≤ 28 дней для предыдущего моноклонального антитела, используемого для противоопухолевой терапии, за исключением деносумаба.
• ≤ 7 дней для иммуносупрессивной терапии по любой причине. Примечание. Использование ингаляционных или местных стероидов или кортикостероидов для рентгенологических процедур разрешено.

Примечание. Использование физиологической заместительной терапии кортикостероидами может быть одобрено после консультации с медицинским наблюдателем.

- ≤ 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы для всех других исследуемых агентов или устройств. Для исследуемых агентов с длительным периодом полувыведения (например, > 5 дней) регистрация до пятого периода полувыведения требует одобрения медицинского наблюдателя.

• Не восстановился до степени ≤ 1 от токсических эффектов предшествующей терапии (включая предшествующую иммунотерапию) и/или осложнений от предшествующего хирургического вмешательства до начала терапии.

Примечание. Субъекты со стабильными хроническими НЯ (≤ степени 2), которые, как ожидается, не исчезнут (например, невропатия и алопеция), являются исключениями и могут быть зарегистрированы с одобрения медицинского монитора.

Примечание. Субъекты с анамнезом иммунных НЯ любой степени будут исключены.

Примечание. Субъекты с анамнезом иммунозависимых НЯ степени 3 или выше, связанных с предшествующей иммунотерапией, исключаются из части исследования, посвященной увеличению дозы.

• Получение живой вакцины в течение 30 дней после запланированного начала приема исследуемого препарата. Примечание. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; Бустерные вакцины против COVID разрешены через ≥ 4 недель после; однако интраназальные вакцины против гриппа являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое в прошлом требовало системного лечения (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

Примечание. Субъекты, которым не требовалось системное лечение в течение последних 2 лет, должны обсудить свой случай с медицинским наблюдателем, чтобы определить соответствие требованиям.

Примечание. К участию допускаются субъекты с гипер/гипотиреозом. Примечание. Заместительная и симптоматическая терапия (например, левотироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считаются формой системного лечения и разрешены.

• Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Примечание. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличением метастазов в головной мозг или отеком ЦНС, и им не требовались стероиды в течение по крайней мере 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения, или другое злокачественное новообразование в анамнезе в течение 2 лет после включения в исследование, за исключением излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, внутриэпителиального новообразования предстательной железы, карциномы in situ шейки матки, или другое неинвазивное или латентное злокачественное новообразование, или рак, от которого у субъекта не было признаков заболевания в течение > 1 года после лечения с лечебной целью.
• Доказательства активного неинфекционного пневмонита или интерстициального заболевания легких в анамнезе.
• Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение. Скрининговый интервал QTc > 470 миллисекунд исключается (поправка Fridericia). В случае, если один QTc составляет> 470 миллисекунд, субъект может быть зачислен, если средний QTc для трех ЭКГ составляет <470 миллисекунд. Для субъектов с задержкой внутрижелудочкового проведения (интервал QRS > 120 миллисекунд) интервал JTc может использоваться вместо QTc с одобрения спонсора. JTc должен быть < 340 миллисекунд, если JTc используется вместо QTc. Субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса исключены.

Примечание. Удлинение интервала QTc из-за кардиостимулятора может быть зачислено, если JTc нормальный или с разрешения медицинского монитора.

• Активная инфекция, требующая системной терапии, включая COVID-19.
• Доказательства заражения вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) или риск реактивации. ДНК вируса гепатита В и РНК ВГС не должны обнаруживаться. Субъекты не могут быть положительными на ДНК ВГВ, РНК ВГС, поверхностный антиген гепатита В или ядерное антитело против гепатита В без разрешения медицинского наблюдателя.

Примечание. В исследовании могут участвовать субъекты, ранее не инфицированные гепатитом В, которые были вакцинированы против гепатита В и имеют положительный результат теста на антитела к поверхностному антигену гепатита В в качестве единственного доказательства предшествующего воздействия.

• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ; антитела к ВИЧ 1/2).
• Известная аллергия или реакция на любой компонент исследуемого препарата или компонентов состава.
• Является женщиной, которая беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 60 дней после последней дозы исследуемого препарата ИЛИ;
• Мужчина, который, как ожидается, станет отцом детей в течение всего периода исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 90 днями после последней дозы исследуемого препарата.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать полному участию в исследовании, включая введение исследуемого препарата и посещение необходимых учебных визитов; представляют значительный риск для субъекта; или мешать интерпретации исследования.
• Неспособность понять или нежелание подписывать форму информированного согласия (ICF).