Eine Studie zu TAVO412 bei Krebspatienten (TAVO412)

Einschlusskriterien:

• Männlich/weiblich im Alter von 18 (zum Zeitpunkt des Screenings) oder älter.
• Bereitschaft zur schriftlichen Einverständniserklärung für die Studie.
• Lokal rezidivierende oder refraktäre Erkrankung; Eine lokal fortgeschrittene Erkrankung darf einer Resektion mit kurativer Absicht nicht zugänglich sein.
• Patienten, die nach der Behandlung mit verfügbaren Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, eine Krankheitsprogression aufweisen oder die eine Behandlung nicht vertragen oder die eine Standardbehandlung ablehnen. Die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata ist nicht begrenzt.
• Vorhandensein einer messbaren Krankheit basierend auf RECIST v1.1. Tumorläsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich oder in einem Bereich, der einer anderen lokoregionären Therapie unterzogen wurde, gelten nicht als messbar, es sei denn, es wurde eine Progression der Läsion nachgewiesen.
• Teil 1: Probanden mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die unter einer zuvor genehmigten Standardbehandlungstherapie Fortschritte gemacht haben.

• Teil 2: Eine neue Gruppe von Probanden mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) oder Probanden mit anderen soliden Tumortypen mit dem besten klinischen Ansprechen (z. B. CR > PR > SD) aus Teil 1 mit Progression auf zuvor genehmigter Standardbehandlungstherapie.

  • Für Personen mit Magenkrebs: histologisch bestätigtes Magen- oder gastroösophageales Übergangskarzinom (einschließlich Adenokarzinom aus der unteren Speiseröhre). Wenn es mehrere geeignete Patienten gibt, werden Patienten mit cMet (Tyrosin-Proteinkinase Met) oder EGFR-Mutationen, Überexpression oder Genamplifikation bevorzugt aufgenommen.
  • Für Patienten mit NSCLC: histologisch oder zytologisch bestätigter Tumor muss NSCLC mit EGFR- und/oder cMet-Mutationen, Überexpression oder Genamplifikation sein.
• Teil 2: Bereitschaft, sich Tumorbiopsien vor und während der Behandlung (Stanz- oder Exzisionsbiopsien) zu unterziehen.

Hinweis: Eine Basisbiopsie, die für andere Zwecke (d. h. kein protokolldefiniertes Verfahren) vor der Unterzeichnung der Zustimmung erhalten wurde, kann verwendet werden, wenn der Patient zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie und dem Beginn der Behandlung keine intervenierende systemische Therapie erhalten hat (d. h. Zyklus 1 Tag 1) und ob mindestens 20 Objektträger oder vorzugsweise 1 Gewebeblock eingereicht werden können.

Hinweis: Wenn bei einem Probanden für die Zwecke dieser Studie eine Tumorbiopsie geplant ist und anschließend festgestellt wird, dass Tumorgewebe nicht sicher entnommen werden kann, kann der Proband dennoch in die Studie aufgenommen werden. Das Fach kann innerhalb der Kohorte ersetzt werden.

• Sowohl für Teil 1 als auch für Teil 2 müssen Probanden bereit sein, der Entnahme zusätzlicher Blut- oder Gewebeproben für explorative Biomarker- oder Genomanalysezwecke zuzustimmen.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus 0 oder 1.

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen, die sich keiner chirurgischen Sterilisation mit Hysterektomie und/oder bilateraler Ovarektomie unterzogen haben und nicht postmenopausal sind, definiert als ≥ 12 Monate Amenorrhoe) müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

  • Alle weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, geeignete Vorkehrungen zu treffen, um eine Schwangerschaft (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden.
  • Alle männlichen Probanden müssen zustimmen, geeignete Vorkehrungen zu treffen, um eine Schwangerschaft mit einem Partner (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaftsverhütung zu mindestens 99 % bewirken (siehe Anhang A), sollten den Probanden mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.

Ausschlusskriterien:

• Labor- und Anamneseparameter außerhalb des vom Protokoll festgelegten Bereichs. Wenn die nachstehenden Screening-Labortests > 7 Tage vor Behandlungsbeginn durchgeführt wurden, müssen sie an Tag 1 vor Behandlungsbeginn wiederholt werden.

• Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/l.
• Blutplättchen < 100 × 109/l.
• Hämoglobin < 9 g/dl oder < 5,6 mmol/l.
• Serumkreatinin > 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Verwendung der CKD-EPI-Formel als Messmethode
• Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase und alkalische Phosphatase ≥ 2,5 × ULN.

Hinweis: Patienten mit 1) Knochenmetastasen und 2) ohne Leberparenchymmetastasen bei radiologischen Screening-Untersuchungen können aufgenommen werden, wenn die alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN ist. Probanden mit 1) Knochenmetastasen und/oder 2) Leberparenchymmetastasen bei radiologischen Screening-Untersuchungen können nur mit Zustimmung des medizinischen Monitors aufgenommen werden, wenn die alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN ist.

• Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN, es sei denn, konjugiertes Bilirubin ≤ ULN (Hinweis: Konjugiertes Bilirubin muss nur getestet werden, wenn Gesamtbilirubin ULN übersteigt). Wenn es keine institutionelle ULN gibt, muss das direkte Bilirubin < 40 % des Gesamtbilirubins sein.

• International normalisiertes Verhältnis, Prothrombinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit > 1,5 × ULN.

  • Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1.
  • Erhalt von Krebsmedikamenten oder Prüfpräparaten innerhalb der folgenden Intervalle vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments:
• ≤ 14 Tage für Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie. Die Probanden dürfen auch keine chronische Anwendung von Kortikosteroiden benötigen und dürfen als Folge der Behandlung keine Strahlenpneumonitis erlitten haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) mit Zustimmung des Sponsors zulässig.

Hinweis: Bisphosphonate und Denosumab sind zulässige Begleitmedikationen.

• ≤ 28 Tage für eine vorherige Immuntherapie oder Fortdauer einer aktiven Zelltherapie (d. h. chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie; andere Zelltherapien müssen mit einem medizinischen Monitor besprochen werden, um die Eignung zu bestimmen).
• ≤ 28 Tage für einen früheren monoklonalen Antikörper, der für eine Krebstherapie verwendet wurde, mit Ausnahme von Denosumab.
• ≤ 7 Tage für eine immunsuppressive Behandlung aus irgendeinem Grund. Hinweis: Die Verwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder die Verwendung von Kortikosteroiden für radiologische Verfahren ist zulässig.

Hinweis: Die Anwendung einer physiologischen Kortikosteroid-Ersatztherapie kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor genehmigt werden.

- ≤ 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis für alle anderen Prüfsubstanzen oder -geräte. Für Prüfpräparate mit langen Halbwertszeiten (z. B. > 5 Tage) erfordert die Aufnahme vor der fünften Halbwertszeit die Genehmigung eines medizinischen Monitors.

• Hat sich vor Beginn der Therapie nicht auf ≤ Grad 1 von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie (einschließlich vorheriger Immuntherapie) und/oder Komplikationen aufgrund eines vorherigen chirurgischen Eingriffs erholt.

Hinweis: Patienten mit stabilen chronischen UE (≤ Grad 2), von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (wie Neuropathie und Alopezie), sind Ausnahmen und können sich mit Genehmigung eines medizinischen Monitors anmelden.

Hinweis: Probanden mit einer Vorgeschichte von immunbedingten okulären UE jeglicher Schweregrade werden ausgeschlossen.

Hinweis: Patienten mit einer Vorgeschichte eines immunvermittelten UE von Grad 3 oder höher aus früheren Immuntherapien sind vom Dosiseskalationsteil der Studie ausgeschlossen.

• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn des Studienmedikaments. Hinweis: Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; COVID-Auffrischungsimpfstoffe sind ≥ 4 Wochen danach zulässig; Intranasale Grippeimpfstoffe sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in der Vergangenheit eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).

Hinweis: Personen, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung benötigten, sollten ihren Fall mit einem medizinischen Monitor besprechen, um die Eignung zu bestimmen.

Hinweis: Personen mit Hyper-/Hypothyreose sind zur Teilnahme berechtigt. Hinweis: Ersatz- und symptomatische Therapien (z. B. Levothyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als Form der systemischen Behandlung und sind zulässig.

• Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Hinweis: Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und jeglicher neurologischer Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen oder ZNS-Ödeme und haben mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Steroide benötigt.
• Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder andere maligne Erkrankung in der Anamnese innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Carcinoma in situ des Zervix oder andere nicht-invasive oder indolente bösartige Erkrankungen oder Krebsarten, von denen das Subjekt seit > 1 Jahr krankheitsfrei ist, nach Behandlung mit kurativer Absicht.
• Hinweise auf eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfers klinisch bedeutsam ist. Screening-QTc-Intervall > 470 Millisekunden ist ausgeschlossen (korrigiert von Fridericia). Für den Fall, dass eine einzelne QTc > 470 Millisekunden beträgt, kann der Proband aufgenommen werden, wenn die durchschnittliche QTc für drei EKGs < 470 Millisekunden beträgt. Bei Patienten mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall > 120 Millisekunden) kann das JTc-Intervall anstelle des QTc mit Zustimmung des Sponsors verwendet werden. JTc muss < 340 Millisekunden sein, wenn JTc anstelle von QTc verwendet wird. Personen mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen.

Hinweis: Eine QTc-Verlängerung aufgrund eines Herzschrittmachers kann eintreten, wenn die JTc normal ist oder von einem medizinischen Monitor genehmigt wurde.

• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich COVID-19.
• Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Risiko einer Reaktivierung. Hepatitis-B-Virus-DNA und HCV-RNA dürfen nicht nachweisbar sein. Probanden können ohne Zustimmung des medizinischen Monitors nicht positiv auf HBV-DNA, HCV-RNA, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper sein.

Hinweis: Probanden ohne Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte, die gegen Hepatitis B geimpft wurden und die einen positiven Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen als einzigen Beweis für eine frühere Exposition aufweisen, können an der Studie teilnehmen.

• Bekannte Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV; HIV 1/2-Antikörper).
• Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil des Studienmedikaments oder der Formulierungsbestandteile.
• Ist eine Frau, die schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER;
• Ist ein Mann, von dem erwartet wird, dass er innerhalb der Dauer der Studie Kinder zeugt, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung des Studienmedikaments und der Teilnahme an erforderlichen Studienbesuchen; ein erhebliches Risiko für das Subjekt darstellen; oder die Interpretation der Studie stören.
• Unfähigkeit, das Einwilligungsformular (ICF) zu verstehen oder nicht bereit zu sein, es zu unterschreiben.