Un estudio de TAVO412 en pacientes con cáncer (TAVO412)

Criterios de inclusión:

• Hombre/Mujer de 18 años (en el momento de la selección) o más.
• Voluntad de dar su consentimiento informado por escrito para el estudio.
• Enfermedad localmente recidivante o refractaria; la enfermedad localmente avanzada no debe ser susceptible de resección con intención curativa.
• Sujetos que tienen una progresión de la enfermedad después del tratamiento con las terapias disponibles que se sabe que confieren un beneficio clínico, o que son intolerantes al tratamiento, o que rechazan el tratamiento estándar. No hay límite para el número de regímenes de tratamiento previos.
• Presencia de enfermedad medible basada en RECIST v1.1. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada, o en un área sometida a otra terapia locorregional, no se consideran medibles a menos que se haya demostrado progresión de la lesión.
• Parte 1: Sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos que progresaron con la terapia estándar de atención aprobada previamente.

• Parte 2: Un nuevo conjunto de sujetos con cáncer gástrico avanzado o metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) o sujetos de otros tipos de tumores sólidos con las mejores respuestas clínicas (p. ej., RC > PR > SD) de la Parte 1 que progresó en la terapia estándar de atención previa aprobada.

  • Para sujetos con cáncer gástrico: carcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica confirmado histológicamente (incluido el adenocarcinoma que surge del esófago inferior). Si existen múltiples pacientes elegibles, se dará preferencia para inscribir sujetos con cMet (met de tirosina-proteína quinasa) o mutaciones de EGFR, sobreexpresión o amplificación génica.
  • Para sujetos con NSCLC: el tumor confirmado histológica o citológicamente debe ser NSCLC con EGFR y/o mutaciones de cMet, sobreexpresión o amplificación génica.
• Parte 2: Disposición a someterse a biopsias tumorales previas al tratamiento y durante el tratamiento (núcleo o escisión).

Nota: Se puede utilizar una biopsia inicial obtenida para otros fines (es decir, no un procedimiento definido por el protocolo) antes de firmar el consentimiento si el sujeto no ha recibido ninguna terapia sistémica interviniente desde el momento de la biopsia hasta el inicio del tratamiento (es decir, Ciclo 1 día 1), y si se pueden enviar un mínimo de 20 portaobjetos o preferiblemente 1 bloque de tejido.

Nota: Si un sujeto está programado para someterse a una biopsia de tumor para los fines de este estudio y posteriormente se determina que el tejido tumoral no se puede obtener de manera segura, entonces el sujeto aún puede inscribirse en el estudio. El sujeto puede ser reemplazado dentro de la cohorte.

• Tanto para la Parte 1 como para la Parte 2, los sujetos que deseen dar su consentimiento para la recolección de muestras de sangre o tejido adicionales con fines exploratorios de biomarcadores o análisis genómico.
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

• Las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres que no se han sometido a esterilización quirúrgica con histerectomía y/u ovariectomía bilateral y que no son posmenopáusicas, definida como ≥ 12 meses de amenorrea) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección.

  • Todas las mujeres en edad fértil deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo (con al menos un 99 % de certeza) desde la selección hasta 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Todos los sujetos masculinos deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo con una pareja (con al menos un 99 % de certeza) desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos permitidos que son al menos 99% efectivos en la prevención del embarazo (ver Apéndice A) deben comunicarse a los sujetos y confirmar su comprensión.

Criterio de exclusión:

• Los parámetros de laboratorio e historial médico no están dentro del rango definido por el protocolo. Si las pruebas de laboratorio de detección a continuación se realizaron > 7 días antes del inicio del tratamiento, deberán repetirse el día 1 antes del inicio del tratamiento.

• Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 × 109/L.
• Plaquetas < 100 × 109/L.
• Hemoglobina < 9 g/dL o < 5,6 mmol/L.
• Creatinina sérica > 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN), O utilizando la fórmula CKD-EPI como método de medición
• Aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y fosfatasa alcalina ≥ 2,5 × LSN.

Nota: Los sujetos con 1) metástasis óseas y 2) sin metástasis del parénquima hepático en los exámenes radiográficos de detección pueden inscribirse si la fosfatasa alcalina es ≤ 5 × LSN. Los sujetos con 1) metástasis óseas y/o 2) metástasis parenquimatosas hepáticas en los exámenes radiográficos de detección pueden inscribirse si la fosfatasa alcalina es ≤ 5 × ULN solo con la aprobación del monitor médico.

• Bilirrubina total ≥ 1,5 × ULN a menos que la bilirrubina conjugada ≤ ULN (nota: la bilirrubina conjugada solo debe analizarse si la bilirrubina total supera el ULN). Si no hay LSN institucional, entonces la bilirrubina directa debe ser < 40% de la bilirrubina total.

• Razón internacional normalizada, tiempo de protrombina o tiempo de tromboplastina parcial activada > 1,5 × LSN.

  • Transfusión de hemoderivados (incluidos plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluidos el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o la eritropoyetina recombinante) en los 14 días anteriores al día 1 del estudio.
  • Recepción de medicamentos contra el cáncer o fármacos en investigación dentro de los siguientes intervalos antes de la primera administración del fármaco del estudio:
• ≤ 14 días para quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia. Los sujetos tampoco deben requerir el uso crónico de corticosteroides y no deben haber tenido neumonitis por radiación como resultado del tratamiento. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa de enfermedades del sistema nervioso no central (SNC) con la aprobación del patrocinador.

Nota: Los bisfosfonatos y denosumab son medicamentos concomitantes permitidos.

• ≤ 28 días para inmunoterapia previa o persistencia de terapia celular activa (es decir, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico; otras terapias celulares deben discutirse con el monitor médico para determinar la elegibilidad).
• ≤ 28 días para un anticuerpo monoclonal anterior utilizado para la terapia contra el cáncer, con la excepción de denosumab.
• ≤ 7 días para tratamiento basado en inmunosupresores por cualquier motivo. Nota: Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos o el uso de corticosteroides para procedimientos radiográficos.

Nota: El uso de terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos puede aprobarse después de consultar con el monitor médico.

- ≤ 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis para todos los demás agentes o dispositivos en investigación. Para los agentes en investigación con vidas medias largas (p. ej., > 5 días), la inscripción antes de la quinta vida media requiere la aprobación del monitor médico.

• No se ha recuperado a ≤ Grado 1 de los efectos tóxicos de la terapia previa (incluida la inmunoterapia previa) y/o complicaciones de la intervención quirúrgica previa antes de comenzar la terapia.

Nota: Los sujetos con EA crónicos estables (≤ Grado 2) que no se espera que se resuelvan (como neuropatía y alopecia) son excepciones y pueden inscribirse con la aprobación del monitor médico.

Nota: Se excluirán los sujetos con antecedentes de AA oculares relacionados con el sistema inmunitario de cualquier grado.

Nota: Los sujetos con antecedentes de un EA relacionado con el sistema inmunitario de grado 3 o superior debido a inmunoterapias previas están excluidos de la parte del estudio que aumenta la dosis.

• Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del fármaco del estudio. Nota: Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; Las vacunas de refuerzo COVID están permitidas ≥ 4 semanas después; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en el pasado (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

Nota: Los sujetos que no hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años deben discutir su caso con un monitor médico para determinar la elegibilidad.

Nota: Los sujetos con hiper/hipotiroidismo son elegibles para participar. Nota: Las terapias de reemplazo y sintomáticas (p. ej., levotiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se consideran una forma de tratamiento sistémico y están permitidas.

• Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de nuevos o metástasis cerebrales en crecimiento o edema del SNC, y no han requerido esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo, o antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ de la cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente, o cánceres de los que el sujeto ha estado libre de enfermedad durante > 1 año, después del tratamiento con intención curativa.
• Evidencia de neumonitis no infecciosa activa o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye el intervalo QTc de cribado > 470 milisegundos (corregido por Fridericia). En el caso de que un solo QTc sea > 470 milisegundos, el sujeto puede inscribirse si el QTc promedio para tres ECG es < 470 milisegundos. Para sujetos con un retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS > 120 milisegundos), se puede usar el intervalo JTc en lugar del QTc con la aprobación del patrocinador. El JTc debe ser < 340 milisegundos si se utiliza JTc en lugar de QTc. Se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda del haz de His.

Nota: la prolongación del QTc debido a un marcapasos puede inscribirse si el JTc es normal o con la aprobación del monitor médico.

• Infección activa que requiere terapia sistémica, incluido COVID-19.
• Evidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) o riesgo de reactivación. El ADN del virus de la hepatitis B y el ARN del VHC deben ser indetectables. Los sujetos no pueden ser positivos para el ADN del VHB, el ARN del VHC, el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo central contra la hepatitis B, sin la aprobación del monitor médico.

Nota: Los sujetos sin antecedentes de infección por hepatitis B que hayan sido vacunados contra la hepatitis B y que tengan una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B como única evidencia de exposición previa pueden participar en el estudio.

• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; anticuerpos contra el VIH 1/2).
• Alergia conocida o reacción a cualquier componente del fármaco del estudio o componentes de la formulación.
• es una mujer que está embarazada o amamantando, o que espera concebir hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio O;
• Es un hombre del que se espera que engendre hijos dentro de la duración del estudio, desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la participación plena en el estudio, incluida la administración del fármaco del estudio y la asistencia a las visitas requeridas del estudio; representar un riesgo significativo para el sujeto; o interferir con la interpretación del estudio.
• Incapacidad para comprender o falta de voluntad para firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).