Uno studio di TAVO412 in pazienti con cancro (TAVO412)

Criterio di inclusione:

• Maschio/femmina di età pari o superiore a 18 anni (al momento dello screening).
• Disponibilità a fornire il consenso informato scritto per lo studio.
• Malattia localmente recidivante o refrattaria; la malattia localmente avanzata non deve essere suscettibile di resezione con intento curativo.
• Soggetti che hanno una progressione della malattia dopo il trattamento con terapie disponibili note per conferire benefici clinici, o che sono intolleranti al trattamento o che rifiutano il trattamento standard. Non c'è limite al numero di regimi di trattamento precedenti.
• Presenza di malattia misurabile basata su RECIST v1.1. Lesioni tumorali localizzate in un'area precedentemente irradiata, o in un'area sottoposta ad altra terapia locoregionale, non sono considerate misurabili a meno che non sia stata dimostrata la progressione della lesione.
• Parte 1: Soggetti con tumori solidi avanzati o metastatici che sono progrediti con una precedente terapia standard approvata di cura.

• Parte 2: un nuovo gruppo di soggetti con carcinoma gastrico avanzato o metastatico, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) o soggetti con altri tipi di tumore solido con le migliori risposte cliniche (ad es. CR > PR > SD) dalla Parte 1 che è progredito sulla terapia standard di cura precedentemente approvata.

  • Per i soggetti con carcinoma gastrico: carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea confermato istologicamente (compreso l'adenocarcinoma derivante dall'esofago inferiore). Se esistono più pazienti idonei, verrà data preferenza all'arruolamento di soggetti con mutazioni cMet (tirosina-proteina chinasi Met) o EGFR, sovraespressione o amplificazione genica.
  • Per i soggetti con NSCLC: il tumore confermato istologicamente o citologicamente deve essere NSCLC con mutazioni di EGFR e/o cMet, sovraespressione o amplificazione genica.
• Parte 2: Disponibilità a sottoporsi a biopsie tumorali prima e durante il trattamento (core o escissionali).

Nota: una biopsia di base ottenuta per altri scopi (vale a dire, non una procedura definita dal protocollo) prima di firmare il consenso può essere utilizzata se il soggetto non ha avuto alcuna terapia sistemica intermedia dal momento della biopsia all'inizio del trattamento (ad esempio, Ciclo 1 giorno 1) e se è possibile inviare un minimo di 20 vetrini o preferibilmente 1 blocco di tessuto.

Nota: se un soggetto è programmato per sottoporsi a una biopsia del tumore ai fini di questo studio e successivamente viene determinato che il tessuto tumorale non può essere ottenuto in modo sicuro, allora il soggetto può comunque iscriversi allo studio. Il soggetto può essere sostituito all'interno della coorte.

• Sia per la Parte 1 che per la Parte 2, soggetti disposti ad acconsentire alla raccolta di ulteriori campioni di sangue o tessuto per scopi esplorativi di biomarcatori o analisi genomiche.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

• Le donne in età fertile (definite come donne che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica con isterectomia e/o ovariectomia bilaterale e non sono in postmenopausa, definita come ≥ 12 mesi di amenorrea) devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.

  • Tutti i soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
  • Tutti i soggetti di sesso maschile devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza con un partner (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I metodi consentiti che sono efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza (vedi Appendice A) dovrebbero essere comunicati ai soggetti e la loro comprensione confermata.

Criteri di esclusione:

• Parametri di laboratorio e anamnestici non compresi nell'intervallo definito dal protocollo. Se i test di laboratorio di screening di seguito sono stati condotti > 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, dovranno essere ripetuti il ​​Giorno 1 prima dell'inizio del trattamento.

• Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 × 109/L.
• Piastrine < 100 × 109/L.
• Emoglobina < 9 g/dL o < 5,6 mmol/L.
• Creatinina sierica > 1,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN), OPPURE utilizzando la formula CKD-EPI come metodo di misurazione
• Aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi e fosfatasi alcalina ≥ 2,5 × ULN.

Nota: i soggetti con 1) metastasi ossee e 2) nessuna metastasi parenchimale epatica agli esami radiografici di screening possono iscriversi se la fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN. I soggetti con 1) metastasi ossee e/o 2) metastasi del parenchima epatico agli esami radiografici di screening possono iscriversi se la fosfatasi alcalina è ≤ 5 × ULN solo con l'approvazione del monitor medico.

• Bilirubina totale ≥ 1,5 × ULN a meno che la bilirubina coniugata ≤ ULN (nota: la bilirubina coniugata deve essere testata solo se la bilirubina totale supera l'ULN). Se non esiste un ULN istituzionale, la bilirubina diretta deve essere < 40% della bilirubina totale.

• Rapporto internazionale normalizzato, tempo di protrombina o tempo di tromboplastina parziale attivata > 1,5 × ULN.

  • Trasfusione di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 14 giorni prima del Giorno 1 dello studio.
  • Ricezione di farmaci antitumorali o farmaci sperimentali entro i seguenti intervalli prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio:
• ≤ 14 giorni per chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia. Inoltre, i soggetti non devono richiedere l'uso cronico di corticosteroidi e non devono aver avuto polmonite da radiazioni a seguito del trattamento. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative a malattie del sistema nervoso non centrale (SNC) con l'approvazione dello sponsor.

Nota: i bifosfonati e il denosumab sono farmaci consentiti in concomitanza.

• ≤ 28 giorni per precedente immunoterapia o persistenza della terapia cellulare attiva (ad esempio, terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico; altre terapie cellulari devono essere discusse con il monitor medico per determinare l'idoneità).
• ≤ 28 giorni per un precedente anticorpo monoclonale utilizzato per la terapia antitumorale ad eccezione di denosumab.
• ≤ 7 giorni per trattamento immunosoppressivo per qualsiasi motivo. Nota: è consentito l'uso di steroidi per via inalatoria o topica o l'uso di corticosteroidi per le procedure radiografiche.

Nota: l'uso della terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi può essere approvato dopo aver consultato il monitor medico.

- ≤ 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose per tutti gli altri agenti o dispositivi sperimentali. Per gli agenti sperimentali con emivite lunghe (ad es. > 5 giorni), l'arruolamento prima della quinta emivita richiede l'approvazione del monitor medico.

• Non si è ripreso a ≤ Grado 1 dagli effetti tossici della terapia precedente (inclusa l'immunoterapia precedente) e/o dalle complicanze di un precedente intervento chirurgico prima dell'inizio della terapia.

Nota: i soggetti con eventi avversi cronici stabili (≤ Grado 2) che non dovrebbero risolversi (come neuropatia e alopecia) sono eccezioni e possono iscriversi con l'approvazione del monitor medico.

Nota: saranno esclusi i soggetti con una storia di eventi avversi oculari immuno-correlati di qualsiasi grado.

Nota: i soggetti con una storia di un evento avverso immuno-correlato di grado 3 o superiore da precedenti immunoterapie sono esclusi dalla parte di aumento della dose dello studio.

• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato del farmaco in studio. Nota: esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; I vaccini di richiamo COVID sono consentiti ≥ 4 settimane dopo; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico in passato (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

Nota: i soggetti che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni devono discutere il loro caso con il monitor medico per determinare l'idoneità.

Nota: i soggetti con iper/ipotiroidismo possono partecipare. Nota: le terapie sostitutive e sintomatiche (ad es. levotiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non sono considerate una forma di trattamento sistemico e sono consentite.

• Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. Nota: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuovi o metastasi cerebrali in espansione o edema del sistema nervoso centrale e non hanno richiesto steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Ulteriore tumore maligno noto in progressione o che richiede un trattamento attivo, o anamnesi di altro tumore maligno entro 2 anni dall'ingresso nello studio ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice, o altri tumori maligni non invasivi o indolenti, o tumori da cui il soggetto è stato libero da malattia per> 1 anno, dopo trattamento con intento curativo.
• Evidenza di polmonite attiva, non infettiva o anamnesi di malattia polmonare interstiziale.
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo. L'intervallo QTc di screening > 470 millisecondi è escluso (corretto da Fridericia). Nel caso in cui un singolo QTc sia > 470 millisecondi, il soggetto può iscriversi se il QTc medio per tre ECG è < 470 millisecondi. Per i soggetti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS > 120 millisecondi), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto del QTc con l'approvazione dello sponsor. Il JTc deve essere < 340 millisecondi se JTc viene utilizzato al posto del QTc. Sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistra.

Nota: il prolungamento dell'intervallo QTc dovuto al pacemaker può registrarsi se il JTc è normale o con l'approvazione del monitor medico.

• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica, incluso COVID-19.
• Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o rischio di riattivazione. Il DNA del virus dell'epatite B e l'RNA dell'HCV non devono essere rilevabili. I soggetti non possono essere positivi per HBV DNA, HCV RNA, antigene di superficie dell'epatite B o anticorpo core anti-epatite B, senza l'approvazione del monitor medico.

Nota: possono partecipare allo studio soggetti senza precedenti di infezione da epatite B che sono stati vaccinati contro l'epatite B e che hanno un anticorpo positivo contro il test dell'antigene di superficie dell'epatite B come unica prova di una precedente esposizione.

• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV; anticorpi HIV 1/2).
• Allergia o reazione nota a qualsiasi componente del farmaco in studio o componenti della formulazione.
• È una donna incinta o che allatta al seno o che prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio OPPURE;
• È un maschio che dovrebbe generare figli entro la durata dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la piena partecipazione allo studio, inclusa la somministrazione del farmaco in studio e la partecipazione alle visite di studio richieste; comportare un rischio significativo per il soggetto; o interferire con l'interpretazione dello studio.
• Incapacità di comprendere o mancanza di volontà di firmare il modulo di consenso informato (ICF).