IMG-7289 u pacientů s myelofibrózou

Experimentální: Ph 1/2a PMF: Bomedemstat 0,25 mg/kg/d

V části studie fáze 1/2a účastníci PMF dostávali 0,25 mg/kg/den bomedemstat perorálně každý den (qd) po dobu 85 dnů během počátečního léčebného období (ITP). Kvalifikovaní účastníci mohli pokračovat v léčbě po dobu dalších 85 dnů během období dodatečné léčby (ATP), jak určil zkoušející. ATP se mohla donekonečna opakovat u účastníků, kteří nadále získávali klinický přínos.

Lék: Bomedemstat

Perorální (kapslové) podání podle přidělení dávky.

Ostatní jména:

• IMG-7289
• Inhibitor LSD1
• MK-3543

Experimentální: Ph 1/2a PPV-MF: Bomedemstat 0,25 mg/kg/d

V části studie fáze 1/2a účastníci PPV-MF dostávali 0,25 mg/kg/den bomedemstat perorálně qd po dobu 85 dnů během ITP. Kvalifikovaní účastníci mohli pokračovat v léčbě dalších 85 dní během ATP, jak určil zkoušející. ATP se mohla donekonečna opakovat u účastníků, kteří nadále získávali klinický přínos.

Lék: Bomedemstat

Perorální (kapslové) podání podle přidělení dávky.

Ostatní jména:

• IMG-7289
• Inhibitor LSD1
• MK-3543

Experimentální: Ph 1/2a PET-MF: Bomedemstat 0,25 mg/kg/d

V části studie fáze 1/2a účastníci PET-MF dostávali 0,25 mg/kg/den bomedemstat perorálně qd po dobu 85 dnů během ITP. Kvalifikovaní účastníci mohli pokračovat v léčbě dalších 85 dní během ATP, jak určil zkoušející. ATP se mohla donekonečna opakovat u účastníků, kteří nadále získávali klinický přínos.

Lék: Bomedemstat

Perorální (kapslové) podání podle přidělení dávky.

Ostatní jména:

• IMG-7289
• Inhibitor LSD1
• MK-3543

Experimentální: Ph 2b PMF: Bomedemstat 0,5 mg/kg/d

V části studie fáze 2b dostávali účastníci PMF 0,5 mg/kg/den bomedemstat perorálně qd po dobu 169 dnů během ITP. Kvalifikovaní účastníci mohli pokračovat v léčbě po dobu dalších 169 dnů během ATP, jak určil zkoušející. ATP se mohla donekonečna opakovat u účastníků, kteří nadále získávali klinický přínos.

Lék: Bomedemstat

Perorální (kapslové) podání podle přidělení dávky.

Ostatní jména:

• IMG-7289
• Inhibitor LSD1
• MK-3543

Experimentální: Ph 2b PPV-MF: Bomedemstat 0,5 mg/kg/d

V části studie fáze 2b dostávali účastníci PPV-MF 0,5 mg/kg/den bomedemstat perorálně qd po dobu 169 dnů během ITP. Kvalifikovaní účastníci mohli pokračovat v léčbě po dobu dalších 169 dnů během ATP, jak určil zkoušející. ATP se mohla donekonečna opakovat u účastníků, kteří nadále získávali klinický přínos.

Lék: Bomedemstat

Perorální (kapslové) podání podle přidělení dávky.

Ostatní jména:

• IMG-7289
• Inhibitor LSD1
• MK-3543

Experimentální: Ph 2b PET-MF: Bomedemstat 0,5 mg/kg/d

V části studie fáze 2b dostávali účastníci PET-MF 0,5 mg/kg/den bomedemstat perorálně qd po dobu 169 dnů během ITP. Kvalifikovaní účastníci mohli pokračovat v léčbě po dobu dalších 169 dnů během ATP, jak určil zkoušející. ATP se mohla donekonečna opakovat u účastníků, kteří nadále získávali klinický přínos.

Lék: Bomedemstat

Perorální (kapslové) podání podle přidělení dávky.

Ostatní jména:

• IMG-7289
• Inhibitor LSD1
• MK-3543

Experimentální: Ph 2b PMF: Bomedemstat 0,6 mg/kg/d

V části studie fáze 2b dostávali účastníci PMF 0,6 mg/kg/den bomedemstat perorálně qd po dobu 169 dnů během ITP. Kvalifikovaní účastníci mohli pokračovat v léčbě po dobu dalších 169 dnů během ATP, jak určil zkoušející. ATP se mohla donekonečna opakovat u účastníků, kteří nadále získávali klinický přínos.

Lék: Bomedemstat

Perorální (kapslové) podání podle přidělení dávky.

Ostatní jména:

• IMG-7289
• Inhibitor LSD1
• MK-3543

Experimentální: Ph 2b PPV-MF: Bomedemstat 0,6 mg/kg/d

V části studie fáze 2b dostávali účastníci PPV-MF 0,6 mg/kg/den bomedemstat perorálně qd po dobu 169 dnů během ITP. Kvalifikovaní účastníci mohli pokračovat v léčbě po dobu dalších 169 dnů během ATP, jak určil zkoušející. ATP se mohla donekonečna opakovat u účastníků, kteří nadále získávali klinický přínos.

Lék: Bomedemstat

Perorální (kapslové) podání podle přidělení dávky.

Ostatní jména:

• IMG-7289
• Inhibitor LSD1
• MK-3543

Experimentální: Ph 2b PET-MF: Bomedemstat 0,6 mg/kg/d

V části studie fáze 2b dostávali účastníci PET-MF 0,6 mg/kg/den bomedemstat perorálně qd po dobu 169 dnů během ITP. Kvalifikovaní účastníci mohli pokračovat v léčbě po dobu dalších 169 dnů během ATP, jak určil zkoušející. ATP se mohla donekonečna opakovat u účastníků, kteří nadále získávali klinický přínos.

Lék: Bomedemstat

Perorální (kapslové) podání podle přidělení dávky.

Ostatní jména:

• IMG-7289
• Inhibitor LSD1
• MK-3543

Počet účastníků s toxicitou omezující dávku (DLT)

DLT byla definována jako kterákoli z následujících nežádoucích příhod (AE), která se objevila během 7. dne počátečního léčebného období (ITP) a byla zkoušejícím považována za možná, pravděpodobně nebo určitě související s bomedemstatem:

• Trombocytopenie vedoucí ke klinicky významným následkům (tj. klinicky významnému krvácení nebo nutnosti profylaktických transfuzí)
• Klinicky významná krvácivá příhoda u účastníka s počtem krevních destiček >50 x 10^9/l (50 k/μL)
• Jakákoli nehematologická nežádoucí příhoda 4. nebo 5. stupně
• Jakákoli nehematologická nežádoucí příhoda 3. stupně se selháním zotavení na 2. stupeň do 7 dnů po vysazení léku, s následujícími výjimkami: ≥ nevolnost, zvracení nebo průjem 3. stupně, které odpovídají standardní lékařské péči; ≥ astenie 3. stupně trvající méně než 14 dní; jakákoliv abnormalita elektrolytů 3. stupně nesouvisející se základním maligním onemocněním a přetrvávající déle než 24 hodin.

Byl hlášen počet účastníků s DLT.

Počet účastníků se závažnými nežádoucími příhodami

AE byl jakýkoli nežádoucí fyzický, psychologický nebo behaviorální účinek, který pociťoval účastník ve spojení s užíváním drogy nebo biologické látky, ať už souvisí s produktem či nikoli. To zahrnovalo jakékoli nežádoucí známky nebo symptomy, které se u účastníka objevily od doby první dávky bomedemstatu až do dokončení studie. Závažné AE (SAE) byly jakékoli AE, které vedly ke smrti, život ohrožujícímu zážitku, nutné nebo prodloužené hospitalizaci na lůžku, trvalému nebo významnému postižení/neschopnosti, vrozené anomálii nebo důležitým zdravotním příhodám. Počet účastníků s alespoň jednou SAE související s léčbou (TE) byl uveden pro každé rameno.

Počet účastníků s nežádoucími příhodami

AE byl jakýkoli nežádoucí fyzický, psychologický nebo behaviorální účinek, který pociťoval účastník ve spojení s užíváním drogy nebo biologické látky, ať už souvisí s produktem či nikoli. To zahrnovalo jakékoli nežádoucí známky nebo symptomy, které se u účastníka objevily od doby první dávky bomedemstatu až do dokončení studie. Počet účastníků s alespoň jednou TE AE byl uveden pro každé rameno.

Počet účastníků, kteří přerušili studijní léčbu kvůli AE

AE byl jakýkoli nežádoucí fyzický, psychologický nebo behaviorální účinek, který pociťoval účastník ve spojení s užíváním drogy nebo biologické látky, ať už souvisí s produktem či nikoli. To zahrnovalo jakékoli nežádoucí známky nebo symptomy, které se u účastníka objevily od doby první dávky bomedemstatu až do dokončení studie. Počet účastníků, kteří přerušili studijní léčbu bomedemstatem kvůli TE AE, byl uveden pro každé rameno.

Část fáze 1/2a: Pozorovaná maximální koncentrace (Cmax) bomedemstatu

Cmax byla definována jako maximální pozorovaná koncentrace po podání získaná přímo z koncentračního časového profilu. Vzorky krve a plazmy byly odebrány v předem specifikovaných časových bodech pro výpočet Cmax u účastníků fáze 1/2a části studie. Jak předem specifikoval protokol a plán farmakokinetické analýzy (PAP), účastníci fáze 2b byli z této analýzy vyloučeni.

Část fáze 1/2a: Doba do dosažení maximální koncentrace (Tmax) Bomedemstatu

Tmax byl definován jako doba do dosažení maximální koncentrace po podání získaná kontrolou. Vzorky krve a plazmy byly odebrány v předem specifikovaných časových bodech pro výpočet Tmax u účastníků fáze 1/2a části studie. Jak předem specifikoval protokol a plán farmakokinetické analýzy (PAP), účastníci fáze 2b byli z této analýzy vyloučeni.

Část fáze 1/2a: Oblast pod křivkou koncentrace-čas bomedemstatu od času 0 do 24 hodin po dávce (AUC0-24)

AUC0-24 byla definována jako plocha pod křivkou koncentrace versus čas vypočtená pomocí lineárního lichoběžníkového pravidla od nulového časového bodu do koncentrace v časovém bodu 24 hodin. Vzorky krve a plazmy byly odebrány v předem specifikovaných časových bodech pro výpočet AUC0-24 u účastníků fáze 1/2a části studie. Jak předem specifikoval protokol a plán farmakokinetické analýzy (PAP), účastníci fáze 2b byli z této analýzy vyloučeni.

Část fáze 1/2a: Zdánlivá celková clearance (CL/F) Bomedemstatu po perorálním podání

CL/F byl definován jako zjevná celková clearance léčiva po perorálním podání. Vzorky krve a plazmy byly odebrány v předem specifikovaných časových bodech pro výpočet CL/F u účastníků fáze 1/2a části studie. Jak předem specifikoval protokol a plán farmakokinetické analýzy (PAP), účastníci fáze 2b byli z této analýzy vyloučeni.

Procentuální změna objemu sleziny od základní linie

Změna objemu sleziny byla hodnocena na základě vypočteného objemu sleziny (ml) měřeného zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT) (tam, kde je to lokálně povoleno), pokud účastník nebyl kandidátem na MRI ode dne 0. Procentuální změna od výchozí hodnoty v objemu sleziny byl hlášen v 84. den počátečního léčebného období (ITP), 168. den ITP, 1. období dalšího léčení (ATP1), 84. den (253. den studie) a 168. den ATP1 (337. den studie).

Procentuální změna velikosti sleziny od základní linie

Změna velikosti sleziny byla hodnocena na základě palpace sleziny (v cm) při každé návštěvě. Procentuální změna velikosti sleziny oproti výchozí hodnotě byla hlášena 84. den ITP, 168. den ITP, 84. den ATP1 (253. den studie), 168. den ATP1 (337. den studie), 84. den ATP2 (den studie 422), 168. den ATP2 (den studie den 506) a ATP3 den 84 (den studie 591). Jak bylo předem specifikováno v plánu statistické analýzy, hodnocení pro skupiny fáze 1/2 byla shrnuta pomocí okna návštěv po návštěvě ITP 84. den, aby bylo možné srovnání se skupinami fáze 2b v den ITP 168.

Koncentrace léčiva (provádí se pouze ve fázi 1/2a)

měřeno vzorkováním Cmin.

Objem sleziny

Snížení objemu sleziny na základě MRI (nebo CT)