Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná zkřížená klinická studie ke zkoumání PK, PD a bezpečnosti GBPD002

Erytropoetin (EPO) je glykoproteinový hormon, který hraje klíčovou roli při tvorbě červených krvinek (RBC). EPO je primárně syntetizován v peritubulárních buňkách ledvin a u dospělých jedinců je uvolňován do systémové cirkulace. Cirkulující EPO se váže na EPO receptor na erytroidních progenitorech kostní dřeně a spouští četné signální dráhy, které podporují diferenciaci na zralé červené krvinky. Snížení produkce EPO je primární příčinou anémie u lidí s chronickým selháním ledvin [4]. Bylo prokázáno, že lidský rekombinantní epoetin (rHuEPO) nebo látky stimulující erytropoézu (ESA) stimulují erytropoézu u anemických pacientů s chronickým selháním ledvin, včetně těch, kteří potřebují a nepotřebují dialýzu. ESA se používají k léčbě anémie vyvolané chemoterapií u pacientů s rakovinou a ke snížení potřeby alogenních krevních transfuzí u pacientů s mírnou anémií, kteří podstupují chirurgický zákrok. Lidský rekombinantní epoetin se dále doporučuje u pacientů, u kterých je vysoké riziko peroperačních transfuzí z důvodu značné ztráty krve.

Rekombinantní rHuEPO byl vyroben pomocí technik rekombinantní DNA. Alfa epoetiny jsou mezi ostatními formami nejčastěji používaným typem rHuEPO. Eprex®, průkopnický produkt alfa epoetinů, je běžný lék s prokázanou účinností a snášenlivostí. Globe Biotech Limited, bangladéšská biofarmaceutická společnost, vyvinula GBPD002, biologicky podobný Eprex®, který je syntetizován v geneticky upravených buňkách vaječníků čínského křečka (CHO). Pro výrobu ve velkém měřítku byl proveden vývoj upstream a downstream procesu a validace. Krok za krokem identické analytické výsledky potvrdily biologickou podobnost GBP002 s Eprex®. Toxicita jednorázové a opakované dávky byla provedena na potkanech Wister za účelem analýzy toxicity GBPD002 pomocí Eprex®.

Cílem této studie je analyzovat bioekvivalenci GBPD002 a Eprex®. Účelem této studie je porovnat farmakokinetiku (PK), farmakodynamiku (PD) a bezpečnost lidského rekombinantního erytropoetinu, GBPD002, vyvinutého společností Globe Biotech Limited, a referenčního produktu Eprex® vyráběného společností Janssen Cilag Ltd., UK u zdravých dobrovolníků. Nezávislá etická komise udělila etické schválení této studii a protokol pro tuto studii schválilo Generální ředitelství pro správu léčiv (DGDA) v Bangladéši.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, jednodávková a dvousekvenční zkřížená studie byla provedena u 42 zdravých dobrovolníků ve 2 skupinách/kohortách/rameních. Organizace pro klinický výzkum (CRO Ltd.) provedla toto šetření ve Farabi General Hospital, Dhanmondi R/A, Dhaka 1209, v souladu s principy Helsinské deklarace a Mezinárodní konference o harmonizaci směrnice pro správnou klinickou praxi. Bangladéšské generální ředitelství pro správu léčiv (DGDA) schválilo metodiku studie a formulář informovaného souhlasu. Dobrovolníci byli podrobně informováni o studii a podepsali informovaný souhlas, aby potvrdili svou ochotu zúčastnit se.

Studie byla otevřena pro zdravé mužské účastníky ve věku 19-45 let s hmotností 55,0-90,0 kg a měl index tělesné hmotnosti 18,0-27,0 kg/m2. Subjekty byly vyřazeny, pokud měly alespoň jeden z následujících výsledků klinických laboratorních testů: hladina hemoglobinu <12 g/dl nebo >17 g/dl, hladina vitaminu B12 <200 pg/ml, hladina feritinu <21,8 ng/ml, hladina transferinu <190 mg/dl a jakékoli anomální rozmezí pro počet retikulocytů (RET), erytrocyty, krevní destičky nebo hladiny draslíku v séru. Počet subjektů byl stanoven na základě výsledků předchozí klinické studie s jednorázovou subkutánní injekcí epoetinu alfa u zdravých subjektů. Celkový počet subjektů byl 42, za předpokladu 20% míry předčasného ukončení. Jedinci pozitivní na COVID-19, HIV, HBsAg a HCV (virus hepatitidy C) byli ze studie vyloučeni. Rekrutovaní dobrovolníci byli náhodně rozděleni do jedné ze dvou sekvencí a dostali jednu subkutánní injekci 4 000 IU buď srovnávacího léku ( Eprex®) nebo testované léčivo (GBPD002) do břicha z předplněné injekční stříkačky (PFS), na základě přidělených sekvencí s 28denním vymývacím obdobím: sekvence A, podávané srovnávací léčivo v období 1 následované testovaným léčivem v období 2; sekvence B vzhledem k testovanému léku v období 1 následovaném srovnávacím lékem v období 2. Vzorky krve byly odebrány pro hodnocení PK před dávkou a v 1, 3, 6, 8, 10, 14, 24, 48, 72, 96 , 120 a 144 hodin po dávce. Pro vyhodnocení PD byl vypočítán počet retikulocytů (RET; %), hematokrit (HCT; %), hemoglobin (HB) (g/l) a počet červených krvinek (RBC) (106/mm3) před podáním dávky a při 72 , 144, 216 a 312 h po dávce.