Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Crossover-Studie zur Untersuchung von PK, PD und Sicherheit von GBPD002

Erythropoietin (EPO) ist ein Glykoproteinhormon, das eine Schlüsselrolle bei der Bildung von roten Blutkörperchen (RBCs) spielt. EPO wird hauptsächlich in den peritubulären Zellen der Niere synthetisiert und bei Erwachsenen in den systemischen Kreislauf freigesetzt. Zirkulierendes EPO bindet an den EPO-Rezeptor auf erythroiden Vorläufern des Knochenmarks und löst mehrere Signalwege aus, die die Differenzierung in reife Erythrozyten unterstützen. Eine Verringerung der EPO-Produktion ist die Hauptursache für Anämie bei Menschen mit chronischer Niereninsuffizienz [4]. Humanes rekombinantes Epoetin (rHuEPO) oder Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe (ESA) stimulieren nachweislich die Erythropoese bei anämischen Patienten mit chronischem Nierenversagen, einschließlich solcher, die eine Dialyse benötigen und nicht. ESAs werden zur Behandlung einer Chemotherapie-induzierten Anämie bei Krebspatienten und zur Verringerung des Bedarfs an Fremdbluttransfusionen bei Patienten mit leichter Anämie, die sich einer Operation unterziehen, eingesetzt. Darüber hinaus wird humanes rekombinantes Epoetin für Patienten empfohlen, die aufgrund eines erheblichen Blutverlusts ein hohes Risiko für perioperative Transfusionen haben.

Rekombinantes rHuEPO wurde unter Verwendung rekombinanter DNA-Techniken hergestellt. Alpha-Epoetine sind unter den anderen Formen die am häufigsten verwendete Art von rHuEPO. Eprex®, das Pionierprodukt der Alpha-Epoetine, ist ein reguläres Medikament mit nachgewiesener Wirksamkeit und Verträglichkeit. Globe Biotech Limited, ein biopharmazeutisches Unternehmen aus Bangladesch, hat GBPD002 entwickelt, ein Biosimilar von Eprex®, das in gentechnisch veränderten Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO) synthetisiert wird. Die vor- und nachgelagerte Prozessentwicklung und -validierung wurde für die Produktion im großen Maßstab durchgeführt. Schritt für Schritt bestätigten identische Analyseergebnisse die Biosimilarität von GBP002 mit Eprex®. Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe wurde an Wister-Ratten durchgeführt, um die Toxizität von GBPD002 mit Eprex® zu analysieren.

Ziel dieser Studie ist es, die Bioäquivalenz von GBPD002 und Eprex® zu analysieren. Zweck dieser Studie ist es, die Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und Sicherheit von humanem rekombinantem Erythropoietin, GBPD002, entwickelt von Globe Biotech Limited, und dem Referenzprodukt Eprex®, hergestellt von Janssen Cilag Ltd., UK, bei gesunden Probanden zu vergleichen. Eine unabhängige Ethikkommission erteilte die ethische Freigabe für diese Studie, und das Protokoll für diese Studie wurde von der Generaldirektion der Arzneimittelbehörde (DGDA) von Bangladesch genehmigt.

Eine randomisierte, doppelblinde Crossover-Studie mit Einzeldosis und zwei Sequenzen wurde mit 42 gesunden Freiwilligen in 2 Gruppen/Kohorten/Armen durchgeführt. Die Clinical Research Organization (CRO Ltd.) führte diese Untersuchung im Farabi General Hospital, Dhanmondi R/A, Dhaka 1209, in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und der Leitlinie für gute klinische Praxis der International Conference on Harmonization durch. Die Generaldirektion für Arzneimittelverwaltung (DGDA) von Bangladesch genehmigte die Studienmethodik und die Einverständniserklärung. Die Freiwilligen wurden gründlich über die Studie informiert und sie haben eine Einverständniserklärung unterzeichnet, um ihre Bereitschaft zur Teilnahme zu bestätigen.

Die Studie war offen für gesunde männliche Teilnehmer im Alter von 19 bis 45 Jahren mit einem Gewicht von 55,0 bis 90,0 kg und hatte einen Body-Mass-Index von 18,0-27,0 kg/m2. Probanden wurden ausgeschlossen, wenn sie mindestens eines der folgenden klinischen Labortestergebnisse aufwiesen: Hämoglobinspiegel < 12 g/dl oder > 17 g/dl, Vitamin B12-Spiegel < 200 pg/ml, Ferritinspiegel < 21,8 ng/ml, Transferrinspiegel < 190 mg/dL und jeder anomale Bereich für die Retikulozytenzahl (RET), Erythrozyten, Blutplättchen oder Serumkaliumspiegel. Die Anzahl der Probanden wurde basierend auf den Ergebnissen einer früheren klinischen Studie zu einer einzelnen subkutanen Injektion von Epoetin alfa bei gesunden Probanden bestimmt. Die Gesamtzahl der Probanden betrug 42, wobei von einer Dropout-Rate von 20 % ausgegangen wurde. COVID-19-, HIV-, HBsAg- und HCV (Hepatitis-C-Virus)-positive Personen wurden von der Studie ausgeschlossen. Die rekrutierten Freiwilligen wurden nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Sequenzen zugeteilt und erhielten eine einzelne subkutane Injektion von 4.000 IE entweder des Vergleichsmedikaments ( Eprex®) oder das Testmedikament (GBPD002) im Abdomen aus einer vorgefüllten Spritze (PFS), basierend auf den zugeordneten Sequenzen mit einer 28-tägigen Auswaschperiode: Sequenz A, verabreichtes Vergleichsmedikament in Periode 1, gefolgt von der Testsubstanz in Zeitraum 2; Sequenz B, wobei in Periode 1 das Testarzneimittel gefolgt von der Vergleichsdroge in Periode 2 verabreicht wurde. Blutproben wurden für die PK-Bewertung vor der Dosierung und bei 1, 3, 6, 8, 10, 14, 24, 48, 72, 96 entnommen , 120 und 144 h nach der Einnahme. Für die PD-Bewertung wurden die Retikulozytenzahl (RET; %), Hämatokrit (HCT; %), Hämoglobin (HB) (g/l) und die Zahl der roten Blutkörperchen (RBC) (106/mm3) vor der Dosisgabe und bei 72 berechnet , 144, 216 und 312 h nach der Einnahme.