Randomizowane, podwójnie zaślepione, krzyżowe badanie kliniczne z aktywną kontrolą w celu zbadania PK, PD i bezpieczeństwa GBPD002

Erytropoetyna (EPO) jest hormonem glikoproteinowym, który odgrywa kluczową rolę w tworzeniu czerwonych krwinek (RBC). EPO jest głównie syntetyzowana w komórkach okołokanalikowych nerki i uwalniana do krążenia ogólnoustrojowego u osób dorosłych. Krążąca EPO wiąże się z receptorem EPO na progenitorach erytroidalnych szpiku kostnego, wyzwalając wiele szlaków sygnałowych, które wspierają różnicowanie do dojrzałych erytrocytów. Zmniejszenie produkcji EPO jest główną przyczyną niedokrwistości u osób z przewlekłą niewydolnością nerek [4]. Wykazano, że ludzka rekombinowana epoetyna (rHuEPO) lub czynniki stymulujące erytropoezę (ESA) stymulują erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym u pacjentów wymagających i niewymagających dializy. ESA są stosowane w leczeniu niedokrwistości wywołanej chemioterapią u pacjentów z rakiem oraz w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzje krwi allogenicznej u pacjentów z łagodną niedokrwistością poddawanych zabiegom chirurgicznym. Ponadto rekombinowana ludzka epoetyna jest zalecana pacjentom, u których istnieje duże ryzyko transfuzji okołooperacyjnych z powodu znacznej utraty krwi.

Rekombinowany rHuEPO wytworzono stosując techniki rekombinacji DNA. Alfa epoetyny są najczęściej stosowanym rodzajem rHuEPO wśród innych form. Eprex®, pionierski produkt alfa-epoetyn, to zwykły lek o udowodnionej skuteczności i tolerancji. Globe Biotech Limited, firma biofarmaceutyczna z Bangladeszu, opracowała GBPD002, biopodobny produkt Eprex®, który jest syntetyzowany w genetycznie zmodyfikowanych komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Opracowano i zatwierdzono procesy poprzedzające i następcze dla produkcji na dużą skalę. Krok po kroku identyczne wyniki analityczne potwierdziły biopodobieństwo GBP002 z Eprexem®. Badanie toksyczności pojedynczej i wielokrotnej dawki przeprowadzono na szczurach Wister w celu analizy toksyczności GBPD002 z Eprex®.

Celem tego badania jest analiza biorównoważności GBPD002 i Eprex®. Celem tego badania jest porównanie farmakokinetyki (PK), farmakodynamiki (PD) i bezpieczeństwa ludzkiej rekombinowanej erytropoetyny, GBPD002, opracowanej przez Globe Biotech Limited i produktu referencyjnego Eprex® wytwarzanego przez Janssen Cilag Ltd., Wielka Brytania u zdrowych ochotników. Niezależna komisja etyczna wydała zgodę etyczną na to badanie, a protokół tego badania został zatwierdzony przez Dyrekcję Generalną ds. Administracji Lekami (DGDA) w Bangladeszu.

Randomizowane, podwójnie ślepe, jednodawkowe i dwusekwencyjne badanie krzyżowe przeprowadzono na 42 zdrowych ochotnikach w 2 grupach/kohortach/ramionach. Organizacja Badań Klinicznych (CRO Ltd.) przeprowadziła to badanie w Farabi General Hospital, Dhanmondi R/A, Dhaka 1209, zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i Międzynarodowej Konferencji na temat Wytycznych Harmonizacji dla Dobrej Praktyki Klinicznej. Dyrekcja Generalna Bangladeszu ds. Administracji Lekami (DGDA) zatwierdziła metodologię badania i formularz świadomej zgody. Ochotnicy otrzymali szczegółowe informacje na temat badania i podpisali formularz świadomej zgody potwierdzający chęć udziału.

Badanie było otwarte dla zdrowych mężczyzn w wieku 19-45 lat, którzy ważyli 55,0-90,0 kg i miał wskaźnik masy ciała 18,0-27,0 kg/m2. Pacjenci zostali wyeliminowani, jeśli uzyskali co najmniej jeden z następujących klinicznych wyników badań laboratoryjnych: poziom hemoglobiny <12 g/dl lub >17 g/dl, poziom witaminy B12 <200 pg/ml, poziom ferrytyny <21,8 ng/mL, poziom transferyny <190 mg/dl i każdy nieprawidłowy zakres liczby retikulocytów (RET), erytrocytów, płytek krwi lub stężenia potasu w surowicy. Liczbę pacjentów określono na podstawie wyników wcześniejszego badania klinicznego dotyczącego pojedynczego podskórnego wstrzyknięcia epoetyny alfa zdrowym ochotnikom. Całkowita liczba badanych wynosiła 42, przy założeniu 20% wskaźnika rezygnacji. Z badania wykluczono osoby zakażone wirusem COVID-19, HIV, HBsAg i HCV (wirusem zapalenia wątroby typu C). Zrekrutowani ochotnicy zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch sekwencji i otrzymali pojedyncze podskórne wstrzyknięcie 4000 j.m. leku porównawczego ( Eprex®) lub badanego leku (GBPD002) w jamie brzusznej z ampułkostrzykawki (PFS), w oparciu o przydzielone sekwencje z 28-dniowym okresem wypłukiwania: sekwencja A, podawany lek porównawczy w okresie 1, a następnie lek badany w okres 2; sekwencja B, podając badany lek w okresie 1, a następnie lek porównawczy w okresie 2. Próbki krwi pobrano do oceny farmakokinetycznej przed podaniem dawki oraz w 1, 3, 6, 8, 10, 14, 24, 48, 72, 96 , 120 i 144 h po podaniu. Do oceny PD obliczono liczbę retikulocytów (RET; %), hematokryt (HCT; %), hemoglobinę (HB) (g/l) i liczbę krwinek czerwonych (RBC) (106/mm3) przed podaniem dawki i w 72 , 144, 216 i 312 godzin po podaniu.