Een gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde cross-over klinische studie om PK, PD en veiligheid van GBPD002 te onderzoeken

Erytropoëtine (EPO) is een glycoproteïnehormoon dat een sleutelrol speelt bij de vorming van rode bloedcellen (RBC's). EPO wordt voornamelijk gesynthetiseerd in de peritubulaire cellen van de nier en vrijgegeven in de systemische circulatie bij volwassen personen. Circulerend EPO bindt zich aan de EPO-receptor op erytroïde voorlopercellen in het beenmerg, waardoor meerdere signaalroutes worden geactiveerd die differentiatie tot volwassen RBC's ondersteunen. Een vermindering van de EPO-productie is de primaire oorzaak van bloedarmoede bij mensen met chronisch nierfalen [4]. Van humaan recombinant epoëtine (rHuEPO) of erytropoëse-stimulerende middelen (ESA) is aangetoond dat ze de erytropoëse stimuleren bij anemische patiënten met chronisch nierfalen, inclusief diegenen die wel en geen dialyse nodig hebben. ESA's worden gebruikt om door chemotherapie veroorzaakte bloedarmoede bij kankerpatiënten te behandelen en om de behoefte aan allogene bloedtransfusies te verminderen bij patiënten met milde bloedarmoede die een operatie ondergaan. Bovendien wordt humaan recombinant epoëtine aanbevolen voor patiënten die een hoog risico lopen op peri-operatieve transfusies vanwege aanzienlijk bloedverlies.

Recombinant rHuEPO werd vervaardigd met behulp van recombinant-DNA-technieken. Alfa-epoëtinen zijn het meest gebruikte type rHuEPO onder de andere vormen. Eprex®, het pioniersproduct van alfa-epoëtines, is een regulier geneesmiddel met bewezen werkzaamheid en verdraagbaarheid. Globe Biotech Limited, een biofarmaceutisch bedrijf uit Bangladesh, heeft GBPD002 ontwikkeld, een biosimilar van Eprex® die wordt gesynthetiseerd in genetisch gemanipuleerde ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO). Stroomopwaartse en stroomafwaartse procesontwikkeling en validatie werden gedaan voor grootschalige productie. Stap voor stap bevestigden identieke analytische resultaten de biosimilariteit van GBP002 met Eprex®. Toxiciteit met enkelvoudige en herhaalde doses werd uitgevoerd bij Wister-ratten om de toxiciteit van GBPD002 met Eprex® te analyseren.

Het doel van deze studie is om de bio-equivalentie van GBPD002 en Eprex® te analyseren. Het doel van deze studie is het vergelijken van de farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en veiligheid van humaan recombinant erytropoëtine, GBPD002, ontwikkeld door Globe Biotech Limited en het referentieproduct Eprex® vervaardigd door Janssen Cilag Ltd., UK bij gezonde vrijwilligers. Een onafhankelijke ethische commissie gaf ethische toestemming voor deze studie en het protocol voor deze studie werd goedgekeurd door het directoraat-generaal Drug Administration (DGDA) van Bangladesh.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde cross-overstudie met een enkele dosis en twee sequenties werd uitgevoerd bij 42 gezonde vrijwilligers in 2 groepen/cohorten/armen. De Clinical Research Organization (CRO Ltd.) heeft dit onderzoek uitgevoerd in het Farabi General Hospital, Dhanmondi R/A, Dhaka 1209, in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en de International Conference on Harmonization's Guideline for Good Clinical Practice. Het directoraat-generaal Drug Administration (DGDA) van Bangladesh keurde de onderzoeksmethodologie en het formulier voor geïnformeerde toestemming goed. Vrijwilligers kregen grondige informatie over de studie en ze hebben een toestemmingsformulier ondertekend om hun bereidheid om deel te nemen te bevestigen.

De studie stond open voor gezonde mannelijke deelnemers van 19-45 jaar oud die 55,0-90,0 wogen kg en had een body mass index van 18,0-27,0 kg/m2. Proefpersonen werden geëlimineerd als ze ten minste een van de volgende klinische laboratoriumtestresultaten hadden: hemoglobinegehalte <12 g/dl of >17 g/dl, vitamine B12-gehalte <200 pg/ml, ferritinegehalte <21,8 ng/ml, transferrinegehalte <190 mg/dL en elk afwijkend bereik voor het aantal reticulocyten (RET), erytrocyten, bloedplaatjes of serumkaliumspiegels. Het aantal proefpersonen werd bepaald op basis van de resultaten van een eerdere klinische studie met een enkele subcutane injectie van epoëtine alfa bij gezonde proefpersonen. Het totale aantal proefpersonen was 42, uitgaande van een uitvalpercentage van 20%. COVID-19, HIV, HBsAg en HCV (Hepatitis C Virus)-positieve personen werden uitgesloten van de studie. De geworven vrijwilligers werden willekeurig toegewezen aan een van de twee sequenties en kregen een enkele subcutane injectie van 4.000 IE van ofwel het vergelijkingsgeneesmiddel ( Eprex®) of het testgeneesmiddel (GBPD002) in de buik vanuit een voorgevulde spuit (PFS), op basis van de toegewezen sequenties met een wash-outperiode van 28 dagen: sequentie A, het vergelijkingsgeneesmiddel toegediend in periode 1 gevolgd door het testgeneesmiddel in periode 2; volgorde B, gegeven het testgeneesmiddel in periode 1 gevolgd door het vergelijkingsgeneesmiddel in periode 2. Bloedmonsters werden genomen voor de PK-evaluatie bij predosis en op 1, 3, 6, 8, 10, 14, 24, 48, 72, 96 , 120 en 144 uur na de dosis. Voor de PD-evaluatie werden het aantal reticulocyten (RET; %), hematocriet (HCT; %), hemoglobine (HB) (g/l) en aantal rode bloedcellen (RBC) (106/mm3) berekend bij predosis en bij 72 , 144, 216 en 312 uur na de dosis.