Studie HX008 Plus transkatétrové arteriální chemoembolizace (TACE) v první linii léčby pacientů s melanomem stadia IV (M1c), který je metastázující do jater

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), porozumět studii, být ochoten se řídit a být schopen dokončit všechny testovací postupy;
2. V den podpisu formuláře informovaného souhlasu jsou způsobilí muži nebo ženy ve věku 18 až 75 let;
3. Subjekty s melanomem stadia IV (M1c) potvrzeným histologií s jaterními metastázami schválenými patologií;

4. Žádná předchozí systémová léčba melanomu stadia IV (M1c) s metastázami v játrech; až na:

   1. Melanom s pozitivní mutací BRAF V600 může dostávat cílenou terapii (např. inhibitor BRAF/MEK, samotný nebo v kombinaci) jako léčbu první volby pokročilého nebo metastatického onemocnění;
   2. Předchozí cílená terapie nebo imunoterapie (např. anti-PD-1 monoklonální protilátka, anti-CTLA-4 monoklonální protilátka nebo interferon, inhibitory BRAF/MEK, samotné nebo v kombinaci) jako adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie, pokud se během léčby nevyskytla recidiva nebo metastázy nebo do 6 měsíců po ukončení léčby. Předchozí adjuvantní chemoterapie primárního slizničního melanomu temozolomidem a cisplatinou bez recidivy nebo metastáz během léčby nebo do 6 měsíců po ukončení léčby.
5. Subjekty musí mít mutaci BRAF-V600 nebo souhlasit s provedením detekce mutace BRAF-V600 během fáze screeningu;
6. Alespoň jedna měřitelná léze jater subjektu podle RECIST verze 1.1 (léze s nejdelším průměrem ≥ 10 mm)
7. Cílová léze nebyla dříve lokálně léčena, včetně transarteriální embolizace (TAE), TACE, transarteriální radioembolizace (TARE), chirurgického zákroku, radiofrekvenční ablace (RFA), mikrovlnné ablace (MWA), jiné tepelné ablace, perkutánní injekce etanolu (PEI), záření terapie, atd. Subjekty, které dříve dostaly lokální léčbu necílových lézí, jsou způsobilé pro studii. Lokální léčba musí být dokončena nejméně 4 týdny před randomizací.
8. Funkce jater klasifikovaná jako Child-Pugh třída A nebo B se skóre ≤ 7 a bez anamnézy jaterní encefalopatie；
9. Vhodnost pro postupy TACE a chemoterapeutika předem specifikovaná výzkumným centrem, bez jakýchkoli kontraindikací;
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
11. Odhadovaná délka života ≥12 týdnů;

12. Má dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně ((14 dní před krevní rutinou nejsou povoleny žádné krevní transfuze, žádné buněčné růstové faktory a/nebo léky zvyšující krevní destičky), aby splnil následující standardy laboratorních vyšetření:

    1. Absolutní počet neutrofilů (NUT#)≥1,5×10^9/l
    2. Počet bílých krvinek (WBC)≥3×10^9/l
    3. Počet krevních destiček (PLT)≥100×10^9/L
    4. Hemoglobin (HGB)≥90 g/l

    F. Sérový kreatinin (Scr) ≤1,5×ULN g. ALT、AST ≤5×ULN h. TBIL≤1,5×ULN i.mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5×ULN; nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN; (kromě pacientů na antikoagulační léčbě);

13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin před první dávkou zkušební léčby. Reprodukční muži a ženy ve fertilním věku jsou ochotni přijmout adekvátní antikoncepční opatření (např. perorální antikoncepci, intrauterinní antikoncepci, sexuální abstinenci nebo bariérovou antikoncepci kombinovanou se spermicidem) od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 12 měsíců po posledním podání zkušebního léku;
14. Informovaný souhlas byl podepsán dobrovolně a očekávaná shoda byla dobrá.

Kritéria vyloučení:

1. Maligní melanom očního původu;
2. Zkoušejícím zjištěné kontraindikace TACE (např. obstrukce portální žíly bez tvorby kolaterálních cév atd.);
3. Jaterní léze ≥ 10 cm v jakémkoli rozměru, více než 10 lézí při vyhodnocení zobrazovacím vyšetřením nebo jaterní léze představující ≥ 50 % objemu jater.
4. Subjekty, u kterých byla diagnostikována jakákoli jiná malignita do 3 let před randomizací, s výjimkou malignit s nízkým rizikem metastáz a úmrtí (5leté přežití > 90 %), jako je adekvátně bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku a jiných karcinomů in situ;
5. Měl aktivní autoimunitní onemocnění (kromě psoriázy), které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (např. kortikosteroidy nebo imunosupresiva). S výjimkou alternativních terapií (např. tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickou substituční léčbou kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy);

6. Potřeba dostávat systémové kortikosteroidy (dávka ekvivalentní > 10 mg prednisonu/den) nebo jiná imunosupresiva do 14 dnů před zařazením do studie nebo během období studie. Ti, kteří splňují následující podmínky, jsou způsobilí:

   1. Lokálně vnější použití nebo inhalační kortikosteroidy;
   2. krátkodobé (≤7 dní) užívání glukokortikoidů pro prevenci nebo léčbu neautoimunitních alergických onemocnění;
7. dostávali protinádorovou léčbu během 4 týdnů před randomizací nebo se nezotavili z toxicity poslední léčby (s výjimkou vypadávání vlasů 2. stupně a neurotoxicity 1. stupně);
8. podstoupil(a) radioterapii během 2 týdnů před randomizací nebo měl(a) předchozí radioterapii nebo se neuzdravil (≤ 1. stupeň nebo výchozí stav) z AE v důsledku předchozí radioterapie;
9. podstoupil velkou operaci, otevřenou biopsii nebo těžký úraz během 4 týdnů před randomizací; Definice velkého chirurgického zákroku: k provedení této studie je zapotřebí minimálně 3 týdnů pooperační rekonvalescence;
10. Měl závažnou infekci během 4 týdnů nebo aktivní infekci vyžadující IV infuzi nebo perorální podávání antibiotik během 2 týdnů před randomizací;
11. účastnil se jiných klinických studií léčiva nebo zařízení během 4 týdnů před randomizací;
12. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu nebo zjištěné během fáze screeningu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a také nemají steroidy 14 dní před podáním studijního léku. Mohou se účastnit jedinci se známými neléčenými asymptomatickými metastázami v mozku (tj. léze s čísly ≤ 3 a léze s nejdelším průměrem ≤ 1 cm, );
13. Má pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo nekontrolovaný ascites vyžadující opakovanou drenáž (jednou za měsíc nebo více);
14. Má neúplnou střevní obstrukci, aktivní gastrointestinální krvácení nebo perforaci;
15. má v anamnéze nebo současnou intersticiální pneumonii nebo současnou léčbu neinfekční pneumonitidy kortikosteroidy;

16. Má nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    1. srdeční selhání vyšší než New York Heart Association (NYHA) třídy II
    2. nestabilní angina pectoris
    3. má infarkt myokardu do 1 roku
    4. supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie s klinickým významem špatně kontrolované bez nebo navzdory klinické intervenci;
17. Má nekontrolovaná systémová onemocnění, například diabetes (plazmatická glukóza nalačno ≥ 8,9 mmol/l nebo hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);
18. Subjekty s aktivní tuberkulózou;
19. Infekce virem lidské imunodeficience v anamnéze, onemocnění získané nebo vrozené imunodeficience, transplantace orgánů nebo transplantace kmenových buněk;
20. Subjekty s chronickou hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C. Kromě nosičů viru hepatitidy B nebo pacientů se stabilní hepatitidou B po medikamentózní léčbě s titrem DNA ne vyšším než 500 IU/ml nebo počtem kopií
21. Je známo, že je alergický na makromolekulární proteinová činidla nebo monoklonální protilátky. Je známo, že má v anamnéze závažné alergie na některý z chemoterapeutických léků ve studii;
22. závislost na alkoholu nebo zneužívání drog během posledního 1 roku;
23. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby. Subjektům je povoleno dostávat inaktivované vakcíny včetně vakcín proti sezónní chřipce, intranazální vakcíny proti chřipce nejsou povoleny;
24. Další důvody vylučující vstup do této studie vycházejí z hodnocení zkoušejících.