Un estudio de HX008 más quimioembolización arterial transcatéter (TACE) en el tratamiento de primera línea de sujetos con melanoma en estadio IV (M1c) que es metastásico en el hígado

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el Formulario de consentimiento informado (ICF), comprender el estudio, estar dispuesto a seguir y poder completar todos los procedimientos de prueba;
2. Hombres o mujeres, de 18 a 75 años de edad son elegibles el día de la firma del formulario de consentimiento informado;
3. Sujetos con melanoma en etapa IV (M1c) confirmado por histología con metástasis hepática aprobada por Patología;

4. Sin tratamiento sistémico previo para el estadio IV (M1c) Melanoma con hígado metastásico; excepto:

   1. El melanoma con mutación BRAF V600 positiva puede recibir terapia dirigida (p. ej., inhibidor de BRAF/MEK, solo o en combinación) como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada o metastásica;
   2. Terapia dirigida o inmunoterapia previa (p. ej., anticuerpo monoclonal anti-PD-1, anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 o interferón, inhibidores de BRAF/MEK, solos o en combinación) como terapia adyuvante o neoadyuvante, si no ocurrió recurrencia o metástasis durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Quimioterapia adyuvante previa con temozolomida y cisplatino de melanoma primario de la mucosa, sin recurrencia ni metástasis durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
5. Los sujetos deben tener una mutación BRAF-V600 o aceptar realizar la detección de la mutación BRAF-V600 durante la fase de selección;
6. Al menos una lesión medible del hígado del sujeto según RECIST versión 1.1 (Lesiones con el diámetro más largo ≥ 10 mm)
7. La lesión diana no ha recibido tratamiento local previo, incluida la embolización transarterial (TAE), TACE, radioembolización transarterial (TARE), cirugía, ablación por radiofrecuencia (RFA), ablación por microondas (MWA), otra ablación térmica, inyección percutánea de etanol (PEI), radiación terapia, etc. Los sujetos que han recibido tratamiento local previo para lesiones no diana son elegibles para el estudio. El tratamiento local debe completarse al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
8. Función hepática clasificada como Child-Pugh clase A o B con una puntuación ≤ 7 y sin antecedentes de encefalopatía hepática;
9. Idoneidad para los procedimientos TACE y agentes quimioterapéuticos preespecificados por el centro de investigación, sin contraindicaciones;
10. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1;
11. Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas;

12. Tiene suficiente función de órganos y médula ósea ((no se permiten transfusiones de sangre durante 14 días antes de la rutina de sangre, no hay factores de crecimiento celular o medicamentos que aumentan las plaquetas) para cumplir con los siguientes estándares de examen de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (NUT#)≥1,5×10^9/L
    2. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3 × 10 ^ 9 / L
    3. Recuento de plaquetas (PLT)≥100×10^9/ L
    4. Hemoglobina (HGB)≥90 g/L

    F. Creatinina sérica (Scr) ≤1,5×LSN g. ALT, AST ≤5×ULN h. TBIL≤1.5×LSN i.Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5×ULN; o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1,5 × ULN; (excepto para pacientes en terapia anticoagulante);

13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Los hombres y mujeres en edad fértil están dispuestos a tomar medidas anticonceptivas adecuadas (p. ej., anticonceptivos orales, anticonceptivos intrauterinos, abstinencia sexual o anticonceptivos de barrera combinados con espermicida) desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 12 meses después de la última administración del fármaco del ensayo;
14. El consentimiento informado se firmó voluntariamente y el cumplimiento esperado fue bueno.

Criterio de exclusión:

1. Melanoma maligno de origen ocular;
2. Contraindicaciones identificadas por el investigador para TACE (p. ej., obstrucción de la vena porta sin formación de vasos colaterales, etc.);
3. Lesiones hepáticas ≥ 10 cm en cualquier dimensión, más de 10 lesiones en la evaluación por imágenes o lesiones hepáticas que representan ≥ 50 % del volumen hepático.
4. Sujetos diagnosticados con cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto por neoplasias malignas con bajo riesgo de metástasis y muerte (tasa de supervivencia a 5 años > 90 %), como cáncer de piel de células basales o de células escamosas adecuadamente o carcinoma in situ de la cuello uterino y otros carcinomas in situ;
5. Tuvo una enfermedad autoinmune activa (excepto la psoriasis), que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años ((por ejemplo, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Excepto por terapias alternativas (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria);

6. Necesidad de recibir corticosteroides sistémicos (dosis equivalente a > 10 mg de prednisona/día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la inscripción o durante el período de estudio. Son elegibles quienes cumplan con las siguientes condiciones:

   1. Corticosteroides inhalados o de uso externo localmente;
   2. uso a corto plazo (≤7 días) de glucocorticoides para la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas no autoinmunes;
7. Haber recibido tratamiento antitumoral dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización, o no haberse recuperado de la toxicidad del último tratamiento (excepto pérdida de cabello de Grado 2 y neurotoxicidad de Grado 1);
8. Haber recibido radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización, o haber recibido radioterapia previa, o que no se haya recuperado (≤ Grado 1 o al inicio) de AA debido a radioterapia previa;
9. Haber recibido cirugía mayor, biopsia abierta o trauma severo dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización; Definición de cirugía mayor: se requiere un mínimo de 3 semanas de tiempo de recuperación postoperatoria para someterse a este estudio;
10. Tuvo una infección grave dentro de las 4 semanas o una infección activa que requirió una infusión intravenosa o la administración oral de antibióticos dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización;
11. Haber participado en otros ensayos clínicos de medicamentos o dispositivos dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización;
12. Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa o se le ha encontrado durante la fase de detección. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y también estén sin esteroides 14 días antes de recibir la dosis del medicamento del estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas conocidas (es decir, lesiones con números ≤ 3 y lesiones con el diámetro más largo ≤ 1 cm) pueden participar;
13. Tiene derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlada que requiere drenaje repetido (una vez al mes o más);
14. Tiene obstrucción intestinal incompleta, sangrado gastrointestinal activo o perforación;
15. Tiene antecedentes o actual de neumonía intersticial, o tratamiento actual de neumonitis no infecciosa con corticoides;

16. Tiene una enfermedad cardiovascular no controlada, que incluye pero no se limita a:

    1. Insuficiencia cardíaca superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA)
    2. angina de pecho inestable
    3. tiene un infarto de miocardio dentro de 1 año
    4. arritmias supraventriculares o ventriculares con importancia clínica mal controladas sin o a pesar de la intervención clínica;
17. Tiene enfermedades sistémicas no controladas, por ejemplo, diabetes (glucosa plasmática en ayunas ≥ 8,9 mmol/L o hipertensión (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
18. Sujetos con tuberculosis activa;
19. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, enfermedad de inmunodeficiencia adquirida o congénita, trasplante de órganos o trasplante de células madre;
20. Sujetos con hepatitis B crónica o hepatitis C activa. Excepto portadores del virus de la hepatitis B o aquellos con hepatitis B estable después del tratamiento farmacológico con título de ADN no superior a 500 UI/ml o número de copias
21. Conocido por ser alérgico a los agentes de proteínas macromoleculares o anticuerpos monoclonales. Se sabe que tiene antecedentes de alergias graves a cualquiera de los medicamentos de quimioterapia del estudio;
22. Dependencia del alcohol o abuso de drogas en el último año;
23. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Los sujetos pueden recibir vacunas inactivadas, incluidas las vacunas contra la influenza estacional, no se permiten las vacunas intranasales contra la influenza;
24. Otras razones que descalifican la participación en este estudio se basan en la evaluación de los investigadores.