Um estudo da quimioembolização arterial transcateter (TACE) HX008 Plus no tratamento de primeira linha de indivíduos com melanoma de estágio IV (M1c) que é metastático para o fígado

Critério de inclusão:

1. Assinar voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), entender o estudo, estar disposto a seguir e ser capaz de concluir todos os procedimentos do teste;
2. Homens ou mulheres, com idade entre 18 e 75 anos, são elegíveis no dia da assinatura do formulário de consentimento informado;
3. Indivíduos com melanoma de estágio IV (M1c) confirmado por histologia com metástase hepática aprovada pela Patologia;

4. Sem tratamento sistêmico prévio para Melanoma de estágio IV (M1c) com metástase hepática; exceto:

   1. O melanoma com mutação BRAF V600 positiva pode receber terapia direcionada (por exemplo, inibidor de BRAF/MEK, sozinho ou em combinação) como tratamento de primeira linha para doença avançada ou metastática;
   2. Terapia direcionada prévia ou imunoterapia (por exemplo, anticorpo monoclonal anti-PD-1, anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 ou interferon, inibidores BRAF/MEK, isoladamente ou em combinação) como terapia adjuvante ou neoadjuvante, se não houver recorrência ou metástase durante o tratamento ou dentro de 6 meses após o término do tratamento. Quimioterapia adjuvante anterior com temozolomida e cisplatina de melanoma primário da mucosa, sem recorrência ou metástase durante o tratamento ou dentro de 6 meses após o término do tratamento.
5. Os indivíduos devem ter uma mutação BRAF-V600 ou concordar em realizar a detecção da mutação BRAF-V600 durante a fase de triagem;
6. Pelo menos uma lesão mensurável do fígado do sujeito de acordo com RECIST versão 1.1 (Lesões com o maior diâmetro ≥ 10 mm)
7. A lesão alvo não recebeu tratamento local prévio, incluindo embolização transarterial (TAE), TACE, radioembolização transarterial (TARE), cirurgia, ablação por radiofrequência (RFA), ablação por micro-ondas (MWA), outra ablação térmica, injeção percutânea de etanol (PEI), radiação terapia, etc. Indivíduos que receberam tratamento local anterior para lesões não-alvo são elegíveis para o estudo. O tratamento local deve ser concluído pelo menos 4 semanas antes da randomização.
8. Função hepática classificada como classe A ou B de Child-Pugh com pontuação ≤ 7 e sem história de encefalopatia hepática;
9. Adequação aos procedimentos TACE e quimioterápicos pré-especificados pelo centro de pesquisa, sem contra-indicações;
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
11. Expectativa de vida estimada de ≥12 semanas;

12. Tem função de órgão e medula óssea suficiente ((nenhuma transfusão de sangue permitida por 14 dias antes da rotina de sangue, nenhum fator de crescimento celular e/e drogas de aumento de plaquetas) para atender aos seguintes padrões de exame laboratorial:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (NUT#)≥1,5×10^9/L
    2. Contagem de glóbulos brancos (WBC)≥3×10^9/L
    3. Contagem de plaquetas (PLT)≥100×10^9/ L
    4. Hemoglobina (HGB)≥90 g/L

    f. Creatinina sérica (Scr) ≤1,5×ULN g. ALT、AST ≤5×ULN h. TBIL≤1,5 × LSN i. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN; ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN; (exceto para pacientes em terapia anticoagulante);

13. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento experimental. Homens e mulheres reprodutivos em idade reprodutiva estão dispostos a tomar medidas contraceptivas adequadas (por exemplo, contraceptivos orais, contraceptivos intrauterinos, abstinência sexual ou contraceptivos de barreira combinados com espermicida) desde a assinatura do formulário de consentimento informado até 12 meses após a última administração do medicamento experimental;
14. O consentimento informado foi assinado voluntariamente e a adesão esperada foi boa.

Critério de exclusão:

1. Melanoma maligno de origem ocular;
2. Contraindicações identificadas pelo investigador para TACE (por exemplo, obstrução da veia porta sem formação de vasos colaterais, etc.);
3. Lesões hepáticas ≥ 10 cm em qualquer dimensão, mais de 10 lesões na avaliação por imagem ou lesões hepáticas representando ≥ 50% do volume hepático.
4. Indivíduos diagnosticados com qualquer outra malignidade dentro de 3 anos antes da randomização, exceto malignidades com baixo risco de metástase e morte (taxa de sobrevida em 5 anos > 90%), como adequadamente células basais ou células escamosas ou carcinoma in situ da pele colo do útero e outros carcinomas in situ;
5. Teve doença autoimune ativa (exceto psoríase), que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos ((por exemplo, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Exceto para terapias alternativas (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária);

6. Necessidade de receber corticosteroides sistêmicos (dose equivalente a > 10 mg de prednisona/dia) ou outras drogas imunossupressoras até 14 dias antes da inscrição ou durante o período do estudo. São elegíveis aqueles que se encontrem nas seguintes condições:

   1. Uso localmente externo ou corticosteróides inalatórios;
   2. uso de curto prazo (≤7 dias) de glicocorticóides para a prevenção ou tratamento de doenças alérgicas não autoimunes;
7. Recebeu tratamento antitumoral dentro de 4 semanas antes da randomização, ou não se recuperou da toxicidade do último tratamento (exceto para perda de cabelo de Grau 2 e neurotoxicidade de Grau 1);
8. Recebeu radioterapia dentro de 2 semanas antes da randomização, ou fez radioterapia anterior, ou que não se recuperou (≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a radioterapia anterior;
9. Recebeu cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da randomização; Definição de cirurgia de grande porte: o mínimo de 3 semanas de tempo de recuperação pós-operatória é necessário para se submeter a este estudo;
10. Teve infecção grave dentro de 4 semanas ou infecção ativa requerendo infusão IV ou administração oral de antibióticos dentro de 2 semanas antes da randomização;
11. Ter participado de outros ensaios clínicos de drogas ou dispositivos dentro de 4 semanas antes da randomização;
12. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa ou encontrado durante a fase de triagem. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas, não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e também estejam sem esteróides 14 dias antes da dosagem com a medicação do estudo. Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas não tratadas conhecidas (ou seja, lesões com números ≤ 3 e lesões com o maior diâmetro ≤ 1 cm) podem participar;
13. Tem derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite descontrolada que requer drenagem repetida (uma vez por mês ou mais);
14. Tem obstrução intestinal incompleta, sangramento gastrointestinal ativo ou perfuração;
15. Tem história ou pneumonia intersticial atual, ou tratamento atual de pneumonite não infecciosa com corticosteróides;

16. Tem doença cardiovascular descontrolada, incluindo, mas não se limitando a:

    1. Insuficiência cardíaca maior que classe II da New York Heart Association (NYHA)
    2. angina de peito instável
    3. teve infarto do miocárdio em 1 ano
    4. arritmias supraventriculares ou ventriculares com significado clínico mal controladas sem ou apesar da intervenção clínica;
17. Tem doenças sistêmicas não controladas, por exemplo, diabetes (glicose plasmática em jejum ≥ 8,9 mmol/L ou hipertensão (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
18. Indivíduos com tuberculose ativa;
19. História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, doença de imunodeficiência adquirida ou congênita, transplante de órgãos ou transplante de células-tronco;
20. Indivíduos com hepatite B crônica ou hepatite C ativa. Exceto portadores do vírus da hepatite B ou aqueles com hepatite B estável após tratamento medicamentoso com título de DNA não superior a 500 UI/ml ou número de cópias
21. Conhecido por ser alérgico a agentes de proteínas macromoleculares ou anticorpos monoclonais. Conhecido por ter um histórico de alergias graves a qualquer uma das drogas quimioterápicas do estudo;
22. Dependência de álcool ou abuso de drogas no último 1 ano;
23. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Os indivíduos podem receber vacinas inativadas, incluindo aquelas para influenza sazonal, vacinas intranasais contra influenza não são permitidas;
24. Outras razões que desqualificam a entrada neste estudo são baseadas na avaliação dos investigadores.