En studie av HX008 Plus transkateter arteriell kjemoembolisering (TACE) i førstelinjebehandling av pasienter med stadium IV (M1c) melanom som er metastatisk til leveren

Inklusjonskriterier:

1. Signer frivillig skjemaet for informert samtykke (ICF), forstå studien, vær villig til å følge og være i stand til å fullføre alle testprosedyrer;
2. Menn eller kvinner i alderen 18 til 75 er kvalifisert på dagen for undertegning av skjemaet for informert samtykke;
3. Personer med stadium IV (M1c) melanom bekreftet av histologi med levermetastaser godkjent av patologi;

4. Ingen tidligere systemisk behandling for stadium IV (M1c) melanom med levermetastatisk; unntatt:

   1. Melanom med BRAF V600 mutasjonspositiv kan motta målrettet terapi (f.eks. BRAF/MEK-hemmer, alene eller i kombinasjon) som førstelinjebehandling for avansert eller metastatisk sykdom;
   2. Tidligere målrettet terapi eller immunterapi (f.eks. anti-PD-1 monoklonalt antistoff, anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff eller interferon, BRAF/MEK-hemmere, alene eller i kombinasjon) som adjuvant eller neoadjuvant terapi, hvis ingen tilbakefall eller metastaser oppstod under behandlingen eller innen 6 måneder etter avsluttet behandling. Tidligere adjuvant temozolomid- og cisplatinkjemoterapi av primær slimhinnemelanom, uten tilbakefall eller metastasering under behandling eller innen 6 måneder etter behandlingsavslutning.
5. Forsøkspersonene må ha en BRAF-V600-mutasjon eller samtykke i å utføre BRAF-V600-mutasjonsdeteksjon under screeningsfasen;
6. Minst én målbar lesjon i pasientens lever i henhold til RECIST versjon 1.1 (lesjoner med den lengste diameteren ≥ 10 mm)
7. Mållesjon har ikke mottatt tidligere lokal behandling, inkludert transarteriell embolisering (TAE), TACE, transarteriell radioembolisering (TARE), kirurgi, radiofrekvensablasjon (RFA), mikrobølgeablasjon (MWA), annen termisk ablasjon, perkutan etanolinjeksjon (PEI), stråling terapi osv. Forsøkspersoner som tidligere har fått lokal behandling for ikke-mållesjoner er kvalifisert for studien. Lokal behandling må være avsluttet minst 4 uker før randomisering.
8. Leverfunksjon klassifisert som Child-Pugh klasse A eller B med en score ≤ 7, og ingen historie med hepatisk encefalopati;
9. Egnethet for TACE-prosedyrene og kjemoterapeutiske midler som er forhåndsspesifisert av forskningssenteret, uten kontraindikasjoner;
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1;
11. Estimert forventet levealder på ≥12 uker;

12. Har tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon ((ingen blodtransfusjoner tillatt i 14 dager før blodrutine, ingen cellevekstfaktorer eller/og blodplatehevende legemidler) for å oppfylle følgende laboratorieundersøkelsesstandarder:

    1. Absolutt nøytrofiltall (NUT#)≥1,5×10^9/L
    2. Antall hvite blodlegemer (WBC)≥3×10^9/L
    3. Blodplateantall (PLT)≥100×10^9/L
    4. Hemoglobin (HGB)≥90 g/L

    f. Serumkreatinin (Scr) ≤1,5×ULN g. ALT、AST ≤5×ULN t. TBIL≤1,5×ULN i. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5×ULN; eller aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN;(unntatt for pasienter på antikoagulantbehandling);

13. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 72 timer før første dose av prøvebehandling. Reproduktive menn og kvinner i fertil alder er villige til å ta adekvate prevensjonstiltak (f.eks. orale prevensjonsmidler, intrauterine prevensjonsmidler, seksuell avholdenhet eller barriereprevensjonsmidler kombinert med sæddrepende middel) fra undertegning av informert samtykkeskjema til 12 måneder etter siste administrasjon av forsøksmedisinen;
14. Det informerte samtykket ble frivillig signert og forventet etterlevelse var god.

Ekskluderingskriterier:

1. Ondartet melanom av okulær opprinnelse;
2. Utforsker-identifiserte kontraindikasjoner mot TACE (f.eks. portveneobstruksjon uten dannelse av kollaterale kar, etc.);
3. Leverlesjoner ≥ 10 cm i alle dimensjoner, mer enn 10 lesjoner ved bildevurdering, eller leverlesjoner som representerer ≥ 50 % av levervolumet.
4. Pasienter diagnostisert med annen malignitet innen 3 år før randomisering, bortsett fra maligniteter med lav risiko for metastasering og død (5-års overlevelsesrate > 90%), slik som tilstrekkelig basalcelle- eller plateepitelkreft eller karsinom in situ av cervix og andre karsinomer in situ;
5. Hadde aktiv autoimmun sykdom (bortsett fra psoriasis), som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene ((f.eks. kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Bortsett fra alternative terapier (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt);

6. Behov for å motta systemiske kortikosteroider (dose tilsvarende > 10 mg prednison/dag) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før påmelding eller i løpet av studieperioden. De under følgende betingelser er kvalifisert:

   1. Lokalt ekstern bruk eller inhalerte kortikosteroider;
   2. kortvarig (≤7 dager) bruk av glukokortikoider for forebygging eller behandling av ikke-autoimmune allergiske sykdommer;
7. Hadde mottatt antitumorbehandling innen 4 uker før randomisering, eller har ikke kommet seg etter toksisiteten til den siste behandlingen (bortsett fra hårtap av grad 2 og nevrotoksisitet av grad 1);
8. Hadde mottatt strålebehandling innen 2 uker før randomisering, eller hadde tidligere strålebehandling, eller som ikke har kommet seg (≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av tidligere strålebehandling;
9. Hadde fått større kirurgi, åpen biopsi eller alvorlig traume innen 4 uker før randomisering; Definisjon av større kirurgi: minimum 3 uker postoperativ restitusjonstid er nødvendig for å gjennomgå denne studien;
10. Hadde alvorlig infeksjon innen 4 uker eller aktiv infeksjon som krevde IV-infusjon eller oral administrering av antibiotika innen 2 uker før randomisering;
11. Hadde deltatt i andre kliniske studier med legemidler eller utstyr innen 4 uker før randomisering;
12. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt eller funnet i screeningsfasen. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er klinisk stabile i minst 4 uker, har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og også er av med steroider 14 dager før dosering med studiemedisin kan delta. Personer med kjente ubehandlede, asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. lesjoner med tall ≤ 3, og lesjoner med lengste diameter ≤ 1 cm, ) kan delta;
13. Har pleural effusjon, perikardial effusjon eller ukontrollert ascites som krever gjentatt drenering (en gang i måneden eller mer);
14. Har ufullstendig tarmobstruksjon, aktiv gastrointestinal blødning eller perforering;
15. Har en historie eller nåværende interstitiell lungebetennelse, eller nåværende ikke-infeksiøs pneumonittbehandling med kortikosteroider;

16. Har ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til:

    1. hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II
    2. ustabil angina pectoris
    3. har hjerteinfarkt innen 1 år
    4. supraventrikulære eller ventrikulære arytmier med klinisk betydning dårlig kontrollert uten eller til tross for klinisk intervensjon;
17. Har ukontrollerte systemiske sykdommer, for eksempel diabetes (fastende plasmaglukose ≥ 8,9 mmol/L eller hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg);
18. Personer med aktiv tuberkulose;
19. Anamnese med humant immunsviktvirusinfeksjon, ervervet eller medfødt immunsviktsykdom, organtransplantasjon eller stamcelletransplantasjon;
20. Personer med kronisk hepatitt B eller aktiv hepatitt C. Unntatt hepatitt B-virusbærere eller de med stabil hepatitt B etter medikamentell behandling med DNA-titer ikke høyere enn 500 IE/ml eller kopinummer
21. Kjent for å være allergisk mot makromolekylære proteinmidler eller monoklonale antistoffer. Kjent for å ha en historie med alvorlige allergier mot noen av cellegiftmedisinene i studien;
22. Alkoholavhengighet eller narkotikamisbruk i løpet av det siste året;
23. Har fått en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling. Forsøkspersoner har lov til å motta inaktiverte vaksiner inkludert de for sesonginfluensa, intranasale influensavaksiner er ikke tillatt;
24. Andre grunner som diskvalifiserer deltakelsen i denne studien er basert på etterforskernes vurdering.