Studie lékových interakcí pacritinibu a CYP450, transportních substrátů a CYP450 3A4 u zdravých mužů

Kritéria pro zařazení:

1. Muž ve věku 18 až 55 let
2. BMI 18,0 až 32,0 kg/m2
3. Vyšetřovatel považuje za celkově dobrý zdravotní stav
4. Má zdokumentovaný výsledek testování genotypu na CYP2C19 *1/*1, který naznačuje normální metabolizátory.
5. Splňuje požadavky studie antikoncepce a dárcovství spermií.
6. Pro odběry krve musí mít dostatečný žilní přístup.
7. Souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.
8. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
9. Přijímá zdravé dobrovolníky

Kritéria vyloučení:

9. Anamnéza jakýchkoli klinicky významných stavů uvedených v protokolu 10. Známá klinicky relevantní anamnéza nebo přítomnost významného respiračního (např. intersticiální plicní onemocnění), GI (např. GI ulcerace, peptická ulcerace, GI krvácení, gastroezofageální reflux nebo jiné GI onemocnění postihující gastroezofageální spojení), ledvin, jater (např. známé jaterní nebo biliární abnormality), hematologické, lymfatické, neurologické, kardiovaskulární, psychiatrické, muskuloskeletální, genitourinární, imunologické, metabolické (např. diabetes) a dermatologické onemocnění nebo onemocnění pojivové tkáně.

11. Hodnota >1,5 × ULN pro kteroukoli z následujících položek: protrombinový čas, parciální tromboplastinový čas a mezinárodní normalizovaný poměr.

12. Systolický krevní tlak v sedě > 160 mm Hg nebo ≤ 90 mm Hg a diastolický krevní tlak > 100 mm Hg nebo ≤ 50 mm Hg, včetně, při screeningu a kontrole, pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné, jak schválil sponzora.

13. Tepová frekvence vsedě 100 tepů za minutu a/nebo tělesná teplota v ústech 37,5 °C, když se při screeningu a kontrole měří vitální funkce.

14. Klinicky významné onemocnění, včetně virových syndromů, do 3 týdnů po podání.

15. Známá klinicky významná chronická virová infekce 16. Anamnéza nebo klinická manifestace klinicky významných kardiovaskulárních, plicních, jaterních (např. hepatitida), ledvin, hematologických, gastrointestinálních (např. celiakie, peptický vřed, gastroezofageální reflux, zánětlivé onemocnění střev), metabolických, alergických, dermatologických, neurologických nebo psychiatrických porucha (jak určí zkoušející; apendektomie a cholecystektomie [do 3-6 měsíců] nejsou považovány za klinicky významné výkony).

17. Srdeční onemocnění v anamnéze, symptomatické nebo asymptomatické arytmie, synkopální epizody nebo rizikové faktory pro torsades de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie).

18. Důkaz nebo anamnéza klinicky významných alergických (kromě neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době první dávky studovaného léku), hematologických, endokrinních, plicních, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, jaterních, psychiatrických nebo neurologických onemocnění. Výjimky z tohoto kritéria (např. stabilní, mírné onemocnění kloubů nespojené s kolagenovým vaskulárním onemocněním) lze učinit po projednání s lékařem.

19. Důkaz neutropenie nebo jakékoli jiné krevní dyskrazie, kterou zkoušející určil jako klinicky významnou.

20. Anamnéza gastrointestinálního krvácení. 21. Lékařem diagnostikovaná porucha krvácivosti v anamnéze (např. nedostatek koagulačního faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatrnost) nebo výrazné podlitiny nebo potíže s krvácením při odběrech krve.

22. Příjem krevních produktů do 2 měsíců před nástupem na pobyt (den -1). 23. Darovaná krev nebo krevní produkty > 450 ml během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.

24. Kuřák nebo užil nikotin nebo produkty obsahující nikotin (např. šňupací tabák, nikotinové náplasti, nikotinové žvýkačky, falešné cigarety nebo inhalátory) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.

25. Pozitivní výsledek testu na návykové látky, alkohol nebo kotinin (indikující aktivní současné kouření) při screeningu, kontrole nebo v průběhu studie.

26. Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, které je podle názoru zkoušejícího klinicky významné 27. Anamnéza relevantních lékových a/nebo potravinových alergií (tj. alergie na digoxin, kofein, midazolam, omeprazol, rosuvastatin, metformin, bosentan a flukonazol nebo pomocné látky) nebo předchozí alergická reakce na fenytoin nebo karbamazepin (platí pro subjekty skupiny B).

28. Anamnéza lymfomu, leukémie nebo jiných typů malignity. 29. Aktuální nebo nedávné (

30. Aktuální nebo nedávné (

31. Není schopen tolerovat perorální léky. 32. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od podání studovaného léku. 33. Rodinná anamnéza náhlé srdeční smrti není jednoznačně způsobena akutním infarktem myokardu.

34. Má nějaké screeningové nebo výchozí laboratoře mimo normální rozmezí a považuje se za klinicky významné.

35. Subjekt již dříve dostával pakritinib. 36. Použil jakékoli léky na předpis nebo volně prodejné léky, včetně bylinných nebo výživových doplňků, do 14 dnů od přihlášení.

37. Má jakýkoli stav, který by mohl ovlivnit vstřebávání léku (např. předchozí chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu, včetně odstranění částí žaludku, střev, jater, žlučníku nebo slinivky, s výjimkou apendektomie).

38. Použil některou ze zakázaných medikací (cílené induktory nebo inhibitory CYP) během 15 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.

39. Konzumoval grapefruit nebo grapefruitovou šťávu, produkty obsahující sevillský pomeranč nebo sevillský pomeranč (např. marmeládu) nebo produkty obsahující kofein nebo xantin nebo jiné inhibitory, induktory nebo transportní substráty CYP3A4 během 48 hodin před první dávkou studie léku a v průběhu celé studie.

40. Konzumoval granátové jablko nebo šťávu z granátového jablka, pomelo ovoce nebo šťávu z pomela nebo alkohol do 72 hodin před check-inem v den -1.

41. Při screeningu má pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 nebo 2.

42. Zapojený do namáhavé činnosti nebo kontaktních sportů během 24 hodin před první dávkou studovaného léku a v průběhu studie.

43. Podstoupil léčbu v jiné klinické studii hodnoceného léku (nebo zdravotnického prostředku) nebo hodnocené vakcíny během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před registrací 44. Podle názoru zkoušejícího není vhodný pro vstup do studie. 45. Subjekty se také zdrží použití jakýchkoli jiných léků na předpis a/nebo produktů během 14 dnů před check-inem (den -1) a během celé studie, pokud to výzkumník po konzultaci se sponzorem nebude považovat za přijatelné. Kromě toho se subjekty 7 dní před příjezdem (den -1) zdrží používání jakýchkoli volně prodejných přípravků bez předpisu (včetně vitamínů, minerálů a fytoterapeutických/rostlinných/rostlinných přípravků). a během celé studie, pokud to zkoušející nepovažuje za přijatelné.