Glykemický účinek diazoxidu v NAFLD

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí ve věku 18-65 let (používající vysoce účinnou antikoncepci, pokud jsou ve fertilním věku)
2. Index tělesné hmotnosti 27,0-35,0 kg/m2
3. Schopný rozumět psané a mluvené angličtině a/nebo španělštině
4. Schopnost nechat nakreslit předrandomizační screeningové laboratoře a zahájit protokol studie do 14 dnů od informovaného souhlasu
5. Hepatologem nebo jiným kvalifikovaným lékařem diagnostikována nebo klinicky posouzena jako vysoce riziková nealkoholické ztukovatění jater (NAFLD), známé také jako metabolické ztučnění jater (MAFLD).

6. Splnění některé z definic Americké diabetické asociace pro prediabetes nebo poruchu glukózy nalačno (IFG) ve screeningových laboratořích:

   i. Prediabetes: Hemoglobin A1c (HbA1c) 5,7-6,4 %

   ii. IFG: plazmatická glukóza 100-125 mg/dl po ≥ 8 hodinách nalačno

7. Hyperinzulinémie nalačno (hladina inzulínu nalačno ≥ 15 µIU/ml) ve screeningových laboratořích
8. Písemný informovaný souhlas (v angličtině nebo španělštině) a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění) získané od účastníka před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.

Kritéria vyloučení:

1. Nelze poskytnout informovaný souhlas v angličtině nebo španělštině

2. Obavy vzniklé při screeningové návštěvě (kterýkoli z následujících):

   i. Úbytek hmotnosti ≥ 3,0 % výchozí hodnoty během předchozích 6 měsíců

   ii. Abnormální krevní tlak (včetně při léčbě, pokud je předepsán)

   • Systolický krevní tlak < 95 mm Hg nebo > 160 mm Hg, a/nebo
   • Diastolický krevní tlak < 65 mm Hg nebo > 100 mm Hg

   iii. Abnormální klidová srdeční frekvence ≤ 60 tepů za minutu nebo ≥ 100 tepů za minutu • Sinusová brady nebo tachykardie, která byla náležitě vyhodnocena a považována za benigní osobním lékařem rekruta, může být povolena podle uvážení PI

   iv. Abnormální screeningový elektrokardiogram (nebo pokud je v evidenci, proveden během předchozích 90 dnů)

   • Nesinusový rytmus
   • Významné korigované prodloužení QT segmentu (QTc) (≥ 480 ms)

   • Nové nebo dříve neznámé ischemické změny, které přetrvávají na opakovaném EKG:

     •• Elevace segmentu ST

     •• Inverze T-vlny

     v. Laboratorní průkaz diabetes mellitus:

   • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, a/nebo
   • Plazmatická glukóza nalačno ≥ 126 mg/dl

   vi. Pozitivní kvalitativní sérový β-hCG (lidský choriový gonadotropin, beta podjednotka; tj. těhotenský test) u žen ve fertilním věku

   vii. Abnormality jaterních funkcí

   • Transaminázy (AST nebo ALT) > 2,0 x horní hranice normálu a/nebo
   • Celkový bilirubin > 1,25 x horní hranice normy

   viii. Abnormální screening lipidů

   • triglyceridy > 400 mg/dl a/nebo
   • LDL-cholesterol > 190 mg/dl

   ix. Abnormální screeningové sérové ​​elektrolyty (kterýkoli z následujících) • Hladiny sodíku, draslíku, chloridů nebo bikarbonátů, které jsou považovány za klinicky významné podle klinického posouzení PI

   • Kreatinin odpovídající odhadované rychlosti glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2

   X. Hladina kyseliny močové nad horní hranicí normálu

   xi. Glukóza-6-fosfátdehydrogenáza pod spodní hranicí normálu

3. Opatření proti covid-19

   i. Neochota dodržovat požadavky na maskování podle zásad nemocnice

   ii. Aktivní, zdokumentovaný COVID-19 kdykoli po screeningu

4. Reprodukční obavy

   i. Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci, definovanou jako:

   • Chirurgická sterilizace (např. bilaterální tubární okluze, bilaterální ooforektomie a/nebo salpingektomie, hysterektomie)
   • Kombinované perorální antikoncepční pilulky užívané denně, včetně během studie
   • Nitroděložní tělísko (uvolňující levonorgestrel nebo měď) aktivní v době studie
   • Injekce medroxyprogesteron acetátu (Depo-Provera®) aktivní v době studie
   • Etonogestrelové implantáty (např. Implanon® atd.) aktivní v době studie
   • Transdermální systém norelgestromin/ethinylestradiol (např. Ortho-Evra®) aktivní v době studie

   ii. Ženy v současné době těhotné (testováno β-hCG v séru a/nebo moči)

   iii. Ženy v současné době kojí

5. Obavy související s metabolismem glukózy

   i. Historie, kdy jste se setkali s některou z definic Americké diabetické asociace pro diabetes mellitus (tj. zjevný diabetes):

   • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 % nebo rychlý vzestup dokumentovaných hodnot HbA1c, což vyvolává klinické obavy z vyvíjejícího se nedostatku inzulínu
   • Glukóza v plazmě ≥ 126 mg/dl po 8 hodinách hladovění
   • Plazmatická glukóza ≥ 200 mg/dl za 2 hodiny po požití 75g glukózy
   • Náhodná hladina glukózy v plazmě ≥ 200 mg/dl spojená s typickými hyperglykemickými příznaky, diabetickou ketoacidózou nebo hyperglykemicko-hyperosmolárním stavem

   ii. Těhotenský diabetes mellitus v anamnéze

   iii. Užívání antidiabetických léků během 90 dnů před screeningem, včetně léků předepsaných pro jiné indikace (např. kontrola hmotnosti, obnovení ovulace u syndromu polycystických ovarií), včetně:

   • Metformin, thiazolidindiony, sulfonylmočoviny, meglitinidy, inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP4), agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1), inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), mimetika amylinu, akarbóza, inzulín

   iv. Klinické obavy z absolutního nedostatku inzulínu (např. diabetes 1. typu, onemocnění slinivky břišní)

6. Obavy související s metabolismem lipidů

   i. Známé diagnózy familiární hypercholesterolémie, familiární kombinované hyperlipidemie nebo familiární hyperchylomikronemie

   ii. Užívání léků snižujících lipidy jiných než statiny pro primární prevenci během 90 dnů před screeningem, včetně:

   • Statiny pro sekundární prevenci nebo léčbu familiární hypercholesterolémie
   • Inhibitory PCSK9 (alirokumab, evolocumab, inclisiran) (u inclisiranu je použití v předchozím roce vyloučeno)
   • Fibráty (např. fenofibrát, klofibrát, gemfibrozil)
   • Vysoké dávky niacinu (>100 mg denně)
   • Rybí oleje nebo čištěné doplňky omega-3 mastných kyselin
   • Doplňky vitaminu E

7. Známá, zdokumentovaná anamnéza (tj. nebýt nově vyšetřována/testována pro studijní účely) v době screeningu jakéhokoli z následujících zdravotních stavů:

   i. Patologie slinivky břišní, včetně, ale bez omezení na:

   • Neoplázie pankreatu
   • Chronická pankreatitida
   • Akutní pankreatitida během předchozích 5 let
   • Autoimunitní pankreatitida
   • Chirurgické odstranění jakékoli části slinivky břišní

   ii. Kardiovaskulární onemocnění (nekomplikovaná hypertenze není vyloučena)

   • Aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění
   • Stabilní nebo nestabilní angina pectoris
   • Infarkt myokardu
   • Ischemická nebo hemoragická mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat
   • Stenóza krční tepny na zobrazení
   • Onemocnění periferních tepen (klaudikace)
   • Použití duální protidestičkové terapie (aspirin + inhibitor P2Y12)
   • Perkutánní koronární intervence v anamnéze
   • Abnormality srdečního rytmu
   • Městnavé srdeční selhání jakékoli třídy New York Heart Association
   • Chlopenní onemocnění srdce (například aortální stenóza)
   • Plicní Hypertenze

   iii. Chronické onemocnění ledvin, stadium 2 nebo vyšší (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2), z jakéhokoli důvodu

   iv. Chronické onemocnění jater jiné než nekomplikované NAFLD, včetně, ale bez omezení na:

   • Pokročilá jaterní fibróza stanovená neinvazivním testováním
   • Cirhóza jakékoli etiologie
   • Autoimunitní hepatitida nebo jiná revmatologická porucha postihující játra
   • Biliopatie (např. progresivní sklerotizující cholangitida, primární biliární cholangitida)
   • Chronická infekce jater (např. virová hepatitida, parazitární napadení)
   • Hepatocelulární karcinom

   • Infiltrativní poruchy (např. sarkoidóza, hemochromatóza, Wilsonova choroba)

     v. Dna

   vi. Chronické virové onemocnění (N.B. diagnóza založená pouze na lékařské anamnéze; vyšetřovatelé nebudou testovat žádný z těchto virů v žádném bodě této studie)

   • Virus hepatitidy B (HBV), pokud nebyl dříve úspěšně eradikován antivirovými léky, které byly vysazeny alespoň 90 dní před screeningem
   • Infekce virem hepatitidy C (HCV), pokud nebyla dříve úspěšně eradikována antivirovými léky, které byly vysazeny alespoň 90 dní před screeningem
   • Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

   vii. Malabsorpční podmínky

   • Aktivní zánětlivé onemocnění střev (klidová a bez medikace je přijatelná)
   • Celiakie (v remisi bezlepkové diety je přípustná)
   • Chirurgické odstranění značné délky střeva

   viii. Aktivní záchvatová porucha (včetně kontrolované antiepileptiky)

   ix. Psychiatrická onemocnění, která… • jsou nebo byla dekompenzována do 1 roku od screeningu a/nebo

   • Vyžaduje použití antidopaminergních antipsychotik, inhibitorů monoaminooxidázy, tricyklických antidepresiv nebo lithia

     X. Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).

   • Vzhledem k přítomnosti chininu v tonické vodě placebo

   xi. Jiné endokrinopatie:

   • Cushingův syndrom (v pořádku, pokud se po léčbě uvažuje v remisi, za předpokladu, že nejsou vyžadovány žádné exogenní kortikosteroidy)
   • Nedostatek adrenalinu
   • Primární aldosteronismus

   xii. Žilní tromboembolické onemocnění (hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie) nebo jakékoli požadované použití terapeutické antikoagulace

   xiii. Aktivní malignita nebo hormonálně aktivní benigní novotvar, s výjimkou příspěvků na:

   • Nemelanomová rakovina kůže

   • Diferencovaný karcinom štítné žlázy (pouze I. stadium AJCC)

8. Klinické obavy ze zvýšeného rizika objemového přetížení nebo hypotenze (systolický krevní tlak < 90 a/nebo diastolický krevní tlak < 60 mm Hg), včetně v důsledku léků a/nebo problémů se srdcem/játry/ledvinami, jak je uvedeno výše

9. Užívání určitých léků aktuálně nebo 90 dní před screeningem:

   i. Předepsané léky používané pro kteroukoli z indikací v předchozím seznamu vyloučených stavů nebo jejich použití do 90 dnů před screeningem, kromě přihlédnutí k:

   • Statiny pro primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění
   • Užívání léků předepsaných pro jiné indikace, než jsou vylučující diagnózy/účely uvedené výše (např. nehydantoinová antiepileptika používaná pro nezáchvatové indikace, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi)/blokátory receptoru pro angiotenzin (ARB) používané spíše pro nekomplikovanou hypertenzi než pro městnavé srdeční selhání atd.) •• Upozorňujeme, jak je uvedeno výše, že antidiabetika pro jakoukoli indikaci do 90 dnů od screeningu jsou vyloučena

   ii. Thiazidová diuretika

   iii. Vazodilatační léky pro jakoukoli indikaci: hydralazin, nitráty, inhibitory fosfodiesterázy-5 (např. sildenafil, tadalafil), minoxidil (perorální)

   iv. Fenytoin nebo fosfenytoin pro jakoukoli indikaci

   v. Perorální nebo parenterální kortikosteroidy (více než prednison 5 mg denně nebo ekvivalent) po dobu delší než 3 dny během předchozích 90 dnů; jsou povoleny topické a inhalační přípravky

   vi. Fludrokortison

   vii. Opioidy

10. Anamnéza chirurgického zákroku na snížení hmotnosti (bariatrické) včetně:

    i. Nastavitelný pásek na klínu

    ii. Vertikální rukáv gastrektomie

    iii. Roux-en-Y bypass žaludku

    iv. Biliopankreatická diverze

11. Klinické obavy z nadměrného užívání alkoholu, včetně na základě přehledu tabulky a/nebo hlášení účastníka o konzumaci více než 14 standardních nápojů týdně u mužů nebo více než 7 standardních nápojů týdně u žen
12. Pozitivní screening drog v moči
13. Kouření tabáku v současnosti nebo během předchozích 6 měsíců
14. Závažná infekce nebo probíhající horečnaté onemocnění v anamnéze do 30 dnů od screeningu
15. Jakékoli jiné onemocnění nebo stav nebo laboratorní hodnota, která by podle názoru zkoušejícího vystavila účastníka nepřijatelnému riziku a/nebo narušovala analýzu dat studie.
16. Známá alergie/přecitlivělost na kteroukoli složku lékových forem (včetně sulfátových léčiv), jiná biologická léčiva, zařízení pro intravenózní infuzi, plasty, lepidlo nebo silikon, reakce v místě infuze v anamnéze při intravenózním podání jiných léků nebo probíhající klinicky významná alergie/přecitlivělost jak posoudil vyšetřovatel.
17. Současné zařazení do jiné klinické studie jakékoli zkoumané lékové terapie nebo použití jakýchkoli biologických látek během 6 měsíců před screeningem nebo během 5 poločasů zkoušené látky nebo biologické látky, podle toho, co je delší.