A diazoxid glikémiás hatása a NAFLD-ben

Bevételi kritériumok:

1. 18-65 éves felnőttek (termékeny korúak esetén rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak)
2. Testtömegindex 27,0-35,0 kg/m2
3. Képes angol és/vagy spanyol szóbeli és írásbeli megértésre
4. A beleegyezéstől számított 14 napon belül lehetőség van a randomizálás előtti szűrőlaboratóriumok elkészítésére és a vizsgálati protokoll elindítására
5. Hepatológus vagy más szakképzett orvos nem alkoholos zsírmájbetegséggel (NAFLD), más néven metabolikus zsírmájbetegséggel (MAFLD) diagnosztizált, vagy klinikailag úgy ítélte meg, hogy magas kockázata van rá.

6. Az American Diabetes Association által a prediabéteszre vagy a csökkent éhomi glükózra (IFG) vonatkozó definíciók valamelyikének teljesítése a szűrőlaboratóriumokban:

   én. Prediabetes: Hemoglobin A1c (HbA1c) 5,7-6,4%

   ii. IFG: plazma glükóz 100-125 mg/dl ≥ 8 órás éhezés után

7. Éhgyomri hiperinzulinémia (éhgyomri inzulinszint ≥ 15 µIU/mL) a szűrőlaboratóriumokban
8. Írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés (angol vagy spanyol nyelven) és bármely helyileg szükséges felhatalmazás (pl. az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény), amelyet a résztvevőtől szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.

Kizárási kritériumok:

1. Nem lehet tájékozott beleegyezést adni angol vagy spanyol nyelven

2. A szűrővizsgálat során felmerülő aggodalmak (a következők bármelyike):

   én. Az előző 6 hónapban a kiindulási érték ≥ 3,0%-át kitevő súlycsökkenés

   ii. Rendellenes vérnyomás (beleértve a kezelést is, ha előírják)

   • A szisztolés vérnyomás < 95 Hgmm vagy > 160 Hgmm, és/vagy
   • Diasztolés vérnyomás < 65 Hgmm vagy > 100 Hgmm

   iii. Rendellenes nyugalmi pulzusszám ≤ 60 bpm vagy ≥ 100 bpm • Sinus brady- vagy tachycardia, amelyet megfelelően értékelt és jóindulatúnak ítélt a toborzó személyes orvosa, a PI belátása szerint engedélyezhető

   iv. Rendellenes szűrőelektrokardiogram (vagy ha a nyilvántartásban szerepel, az előző 90 napon belül végzett)

   • Nem szinusz ritmus
   • Jelentős korrigált QT szegmens (QTc) megnyúlás (≥ 480 ms)

   • Új vagy korábban ismeretlen ischaemiás változások, amelyek ismételt EKG-n is fennállnak:

     •• ST szegmens emelkedés

     •• T-hullám inverziók

     v. A diabetes mellitus laboratóriumi bizonyítékai:

   • Hemoglobin A1c ≥ 6,5%, és/vagy
   • Éhgyomri plazma glükóz ≥ 126 mg/dl

   vi. Pozitív kvalitatív szérum β-hCG (humán koriongonadotropin, béta alegység; azaz terhességi teszt) fogamzóképes nőknél

   vii. Májfunkciós rendellenességek

   • Transzaminázok (AST vagy ALT) > 2,0-szerese a normál érték felső határának, és/vagy
   • Az összbilirubin > 1,25-szerese a normál érték felső határának

   viii. Rendellenes lipidek szűrése

   • Trigliceridek > 400 mg/dl és/vagy
   • LDL-koleszterin > 190 mg/dl

   ix. A szérum elektrolitok kóros szűrése (a következők bármelyike) • Nátrium-, kálium-, klorid- vagy bikarbonátszint, amely a PI klinikai megítélése szerint klinikailag jelentősnek tekinthető

   • Kreatinin, amely megfelel a becsült glomeruláris filtrációs sebességnek < 60 ml/perc/1,73 m2

   x. A húgysav szintje a normál felső határa felett van

   xi. A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz a normálérték alsó határa alatt van

3. Covid-19 óvintézkedések

   én. Nem hajlandó megfelelni a kórházi szabályzat szerinti maszkolási követelményeknek

   ii. Aktív, dokumentált COVID-19 a szűrést követően bármikor

4. Reprodukciós gondok

   én. Fogamzóképes korú nők, akik nem használnak rendkívül hatékony fogamzásgátlást, az alábbiak szerint:

   • Sebészeti sterilizálás (pl. kétoldali petevezeték elzáródás, kétoldali peteeltávolítás és/vagy salpingectomia, méheltávolítás)
   • Naponta szedett kombinált orális fogamzásgátló tabletták, a vizsgálat alatt is
   • A vizsgálat időpontjában aktív méhen belüli eszköz (levonorgesztrelt eluáló vagy réz).
   • A vizsgálat időpontjában aktív medroxiprogeszteron-acetát (Depo-Provera®) injekció
   • A vizsgálat időpontjában aktív etonogestrel implantátumok (pl. Implanon® stb.)
   • Norelgesztromin/etinilösztradiol transzdermális rendszer (pl. Ortho-Evra®), amely a vizsgálat időpontjában aktív

   ii. Jelenleg terhes nők (szérum és/vagy vizelet β-hCG-vel tesztelve)

   iii. Jelenleg szoptató nők

5. A glükóz anyagcserével kapcsolatos aggodalmak

   én. Az American Diabetes Association által a diabetes mellitusra (azaz nyilvánvaló cukorbetegségre) vonatkozó definíciók valamelyikének a múltban való megfelelése:

   • Hemoglobin A1c ≥ 6,5%, vagy a dokumentált HbA1c értékek gyors emelkedése, ami klinikai aggodalmat okoz az inzulinhiány kialakulása miatt
   • A plazma glükóz ≥ 126 mg/dl 8 órás koplalás után
   • A plazma glükóz ≥ 200 mg/dl 2 órával a 75 g-os glükóz terhelés elfogyasztása után
   • Véletlenszerű plazma glükóz ≥ 200 mg/dl, amely tipikus hiperglikémiás tünetekkel, diabéteszes ketoacidózissal vagy hiperglikémiás-hiperozmoláris állapottal társul

   ii. Terhességi diabetes mellitus története

   iii. Antidiabetikus gyógyszerek alkalmazása a szűrést megelőző 90 napon belül, beleértve az egyéb indikációkra felírt gyógyszereket (pl. testsúlykontroll, policisztás petefészek szindróma esetén az ovuláció helyreállítása), beleértve:

   • Metformin, tiazolidindionok, szulfonilureák, meglitinidek, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP4) gátlók, glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) receptor agonisták, nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlók, amilin mimetikumok, inzulin, akarbóz

   iv. Abszolút inzulinhiány miatti klinikai aggodalom (pl. 1-es típusú cukorbetegség, hasnyálmirigy-betegség)

6. A lipidanyagcserével kapcsolatos aggodalmak

   én. Családi hiperkoleszterinémia, családi kombinált hiperlipidémia vagy familiáris hyperchylomicronemia ismert diagnózisa

   ii. A sztatinoktól eltérő lipidcsökkentő gyógyszerek alkalmazása elsődleges megelőzés céljából a szűrést megelőző 90 napon belül, beleértve:

   • Statinok a családi hiperkoleszterinémia másodlagos megelőzésére vagy kezelésére
   • PCSK9 gátlók (alirocumab, evolokumab, inclisiran) (inkliziran esetében az előző éven belüli használat kizárt)
   • Fibrátok (pl. fenofibrát, klofibrát, gemfibrozil)
   • Nagy dózisú niacin (>100 mg naponta)
   • Halolajok vagy tisztított omega-3 zsírsav-kiegészítők
   • E-vitamin kiegészítők

7. Ismert, dokumentált anamnézis (azaz nem újonnan szűrendő/vizsgálati célból) a szűrés időpontjában a következő egészségügyi állapotok bármelyikének:

   én. A hasnyálmirigy patológiája, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • Hasnyálmirigy neoplázia
   • Krónikus hasnyálmirigy-gyulladás
   • Akut pancreatitis az elmúlt 5 évben
   • Autoimmun hasnyálmirigy-gyulladás
   • A hasnyálmirigy bármely részének műtéti eltávolítása

   ii. Szív- és érrendszeri betegségek (N.B. a szövődménymentes magas vérnyomás nem kizáró ok)

   • Ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegség
   • Stabil vagy instabil angina
   • Miokardiális infarktus
   • Ischaemiás vagy hemorrhagiás stroke, vagy átmeneti ischaemiás roham
   • A nyaki artéria szűkülete a képalkotáson
   • Perifériás artériás betegség (claudáció)
   • Kettős trombocita-gátló terápia alkalmazása (aszpirin + P2Y12 inhibitor)
   • Perkután koszorúér beavatkozás története
   • Szívritmus-rendellenességek
   • Pangásos szívelégtelenség bármely New York Heart Association osztályban
   • Szívbillentyű-betegség (pl. aorta szűkület)
   • Pulmonális hipertónia

   iii. Krónikus vesebetegség, 2. vagy magasabb stádium (becsült glomeruláris filtrációs sebesség < 60 ml/perc/1,73 m2), bármilyen okból

   iv. A szövődménymentes NAFLD-től eltérő krónikus májbetegség, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • Előrehaladott májfibrózis, nem invazív vizsgálattal meghatározva
   • Bármilyen etiológiájú cirrhosis
   • Autoimmun hepatitis vagy más, a májat érintő reumatológiai rendellenesség
   • Biliopathia (pl. progresszív szklerotizáló cholangitis, primer biliaris cholangitis)
   • Krónikus májfertőzés (például vírusos hepatitis, parazita fertőzés)
   • Májtumor

   • Infiltratív rendellenességek (például szarkoidózis, hemochromatosis, Wilson-kór)

     v. Köszvény

   vi. Krónikus vírusos betegség (N.B. diagnózis csak a kórelőzményen alapul; a vizsgálók a vizsgálat során egyetlen ponton sem tesztelik e vírusok egyikét sem)

   • Hepatitis B vírus (HBV), kivéve, ha korábban sikeresen felszámolták vírusellenes gyógyszerekkel, amelyeket a szűrés előtt legalább 90 nappal abbahagytak
   • Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, kivéve, ha korábban sikeresen felszámolták vírusellenes gyógyszerekkel, amelyeket a szűrés előtt legalább 90 nappal abbahagytak
   • Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés

   vii. Felszívódási zavarok

   • Aktív gyulladásos bélbetegség (nyugodt és kikapcsolt gyógyszeres kezelés elfogadható)
   • cöliákia (remisszióban gluténmentes diéta esetén elfogadható)
   • Jelentős hosszúságú bél műtéti eltávolítása

   viii. Aktív rohamzavar (beleértve az epilepszia elleni gyógyszerekkel szabályozott)

   ix. Pszichiátriai betegségek, amelyek… • A szűrést követő 1 éven belül dekompenzáltak vagy dekompenzáltak, és/vagy

   • Antidopaminerg antipszichotikumok, monoamin-oxidáz inhibitorok, triciklusos antidepresszánsok vagy lítium alkalmazása szükséges

     x. Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiány

   • A kinin jelenléte miatt a tonik vízben, placebo

   xi. Egyéb endokrin betegségek:

   • Cushing-szindróma (rendben van, ha a kezelés után remissziónak tekintik, feltéve, hogy nincs szükség külső kortikoszteroidokra)
   • Mellékvese-elégtelenség
   • Elsődleges aldoszteronizmus

   xii. Vénás thromboemboliás betegség (mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) vagy bármilyen szükséges terápiás véralvadásgátló alkalmazása

   xiii. Aktív rosszindulatú daganat vagy hormonálisan aktív jóindulatú daganat, kivéve:

   • Nem melanómás bőrrák

   • Differenciált pajzsmirigyrák (csak AJCC I. stádium)

8. Klinikai aggodalom a volumentúlterhelés vagy hipotenzió (szisztolés vérnyomás <90 és/vagy diasztolés vérnyomás <60 Hgmm) fokozott kockázata miatt, beleértve a fent felsorolt ​​gyógyszereket és/vagy szív-/máj-/veseproblémákat

9. Bizonyos gyógyszerek alkalmazása jelenleg vagy a szűrést megelőző 90 napon belül:

   én. Felírt gyógyszerek, amelyeket a kizárt állapotok előző listájában szereplő indikációk bármelyikére alkalmaznak, vagy a szűrést megelőző 90 napon belül alkalmazzák, kivéve:

   • Sztatinok a szív- és érrendszeri betegségek elsődleges megelőzésére
   • A fent felsorolt ​​kizáró diagnózisoktól/céloktól eltérő indikációkra felírt gyógyszerek (pl. nem hidantoin antiepileptikumok, amelyeket nem rohamos javallatokra használnak, angiotenzin konvertáló enzim gátlók (ACEi)/angiotenzin receptor blokkolók (ARB) szövődménymentes magas vérnyomás esetén pangásos szívelégtelenségre stb.) •• Vegye figyelembe, hogy a fentiek szerint a szűréstől számított 90 napon belül bármilyen indikációra antidiabetikus szerek kizártak.

   ii. Tiazid diuretikumok

   iii. Értágító gyógyszerek bármilyen indikációra: hidralazin, nitrátok, foszfodiészteráz-5 gátlók (pl. szildenafil, tadalafil), minoxidil (orális)

   iv. Fenitoin vagy foszfenitoin bármilyen indikációra

   v. Orális vagy parenterális kortikoszteroidok (napi 5 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban) több mint 3 napig az előző 90 napon belül; helyi és inhalációs készítmények megengedettek

   vi. Fludrokortizon

   vii. Opioidok

10. Súlycsökkentő (bariátriai) műtétek története, beleértve:

    én. Állítható körpánt

    ii. Függőleges hüvely gastrectomia

    iii. Roux-en-Y gyomor bypass

    iv. Biliohasnyálmirigy-elterelés

11. Klinikai aggodalomra ad okot az alkohol túlfogyasztása miatt, beleértve a diagram áttekintését és/vagy a résztvevők beszámolóját, miszerint több mint 14 standard italt fogyasztanak hetente férfiaknál vagy több mint 7 standard italt hetente nőknél.
12. Pozitív vizelet gyógyszer szűrés
13. Dohányzás jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban
14. Súlyos fertőzés vagy folyamatban lévő lázas betegség a kórtörténetben a szűrést követő 30 napon belül
15. Bármilyen más betegség vagy állapot vagy laboratóriumi érték, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatnak tenné ki a résztvevőt és/vagy zavarná a vizsgálati adatok elemzését.
16. Ismert allergia/túlérzékenység a gyógyszerkészítmények bármely összetevőjére (beleértve a szulfa-gyógyszereket is), más biológiai anyagokra, intravénás infúziós berendezésre, műanyagokra, ragasztóra vagy szilikonra, az infúzió helyén fellépő reakciók más gyógyszerek intravénás adásakor, vagy folyamatban lévő klinikailag fontos allergia/túlérzékenység a nyomozó megítélése szerint.
17. Egyidejű beiratkozás egy másik klinikai vizsgálatba bármely vizsgált gyógyszeres terápiára vagy bármely biológiai szer használatára a szűrést megelőző 6 hónapon belül, vagy egy vizsgált szer vagy biológiai szer 5 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb.