Efecto glucémico del diazóxido en NAFLD

Criterios de inclusión:

1. Adultos de 18 a 65 años (usando métodos anticonceptivos altamente efectivos si están en edad fértil)
2. Índice de masa corporal de 27,0-35,0 kg/m2
3. Capaz de entender inglés y/o español escrito y hablado
4. Capaz de realizar análisis de laboratorio antes de la aleatorización e iniciar el protocolo de estudio dentro de los 14 días posteriores al consentimiento informado
5. Diagnosticado con, o clínicamente considerado como de alto riesgo, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), también conocida como enfermedad del hígado graso asociado al metabolismo (MAFLD, por sus siglas en inglés), por un hepatólogo u otro médico calificado

6. Cumplir con cualquiera de las definiciones de la Asociación Estadounidense de Diabetes para prediabetes o alteración de la glucosa en ayunas (IFG) en los laboratorios de detección:

   i. Prediabetes: Hemoglobina A1c (HbA1c) 5.7-6.4%

   ii. IFG: glucosa plasmática de 100-125 mg/dL después de ≥ 8 h de ayuno

7. Hiperinsulinemia en ayunas (nivel de insulina en ayunas ≥ 15 µIU/mL) en laboratorios de detección
8. Consentimiento informado por escrito (en inglés o español) y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos) obtenida del participante antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

Criterio de exclusión:

1. Incapaz de proporcionar consentimiento informado en inglés o español

2. Inquietudes que surjan en la visita de selección (cualquiera de las siguientes):

   i. Pérdida de peso de ≥ 3,0 % del valor inicial en los 6 meses anteriores

   ii. Presión arterial anormal (incluso durante el tratamiento, si se prescribe)

   • Presión arterial sistólica < 95 mm Hg o > 160 mm Hg, y/o
   • Presión arterial diastólica < 65 mm Hg o > 100 mm Hg

   iii. Frecuencia cardíaca anormal en reposo ≤ 60 lpm o ≥ 100 lpm • Bradicardia sinusal o taquicardia que haya sido evaluada adecuadamente y considerada benigna por el médico personal del recluta puede permitirse a discreción del PI

   IV. Electrocardiograma de detección anormal (o si está en archivo, realizado dentro de los 90 días anteriores)

   • Ritmo no sinusal
   • Prolongación significativa del segmento QT corregido (QTc) (≥ 480 ms)

   • Cambios isquémicos nuevos o previamente desconocidos que persisten en la repetición del EKG:

     •• Elevaciones del segmento ST

     •• Inversiones de onda T

     v. Evidencia de laboratorio de diabetes mellitus:

   • Hemoglobina A1c ≥ 6,5 %, y/o
   • Glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dL

   vi. β-hCG cualitativa positiva en suero (gonadotropina coriónica humana, subunidad beta; es decir, prueba de embarazo) en mujeres en edad fértil

   vii. Anomalías de la función hepática

   • Transaminasas (AST o ALT) > 2,0 x el límite superior de lo normal, y/o
   • Bilirrubina total > 1,25 x el límite superior de la normalidad

   viii. Lípidos de detección anormales

   • Triglicéridos > 400 mg/dL, y/o
   • Colesterol LDL > 190 mg/dL

   ix. Electrolitos séricos de detección anormales (cualquiera de los siguientes) • Niveles de sodio, potasio, cloruro o bicarbonato que se consideran clínicamente significativos de acuerdo con el juicio clínico del PI

   • Creatinina equivalente a una tasa de filtración glomerular estimada < 60 ml/min/1,73 m2

   X. Nivel de ácido úrico por encima del límite superior de lo normal

   xi. Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa por debajo del límite inferior de lo normal

3. Cuidados ante el COVID-19

   i. Falta de voluntad para cumplir con los requisitos de enmascaramiento según la política del hospital

   ii. COVID-19 activo y documentado en cualquier momento después de la detección

4. Preocupaciones reproductivas

   i. Mujeres en edad fértil que no usan métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como:

   • Esterilización quirúrgica (p. ej., oclusión tubárica bilateral, ooforectomía y/o salpingectomía bilateral, histerectomía)
   • Píldoras anticonceptivas orales combinadas tomadas diariamente, incluso durante el estudio
   • Dispositivo intrauterino (de cobre o liberador de levonorgestrel) activo en el momento del estudio
   • Inyección de acetato de medroxiprogesterona (Depo-Provera®) activa en el momento del estudio
   • Implantes de etonogestrel (p. ej., Implanon®, etc.) activos en el momento del estudio
   • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol (p. ej., Ortho-Evra®) activo en el momento del estudio

   ii. Mujeres actualmente embarazadas (pruebas de β-hCG en suero y/u orina)

   iii. Mujeres que actualmente amamantan

5. Preocupaciones relacionadas con el metabolismo de la glucosa

   i. Antecedentes de haber cumplido alguna de las definiciones de diabetes mellitus de la Asociación Estadounidense de Diabetes (es decir, diabetes manifiesta):

   • Hemoglobina A1c ≥ 6,5 %, o aumento rápido de los valores documentados de HbA1c que genera preocupación clínica por la evolución de la deficiencia de insulina
   • Glucosa plasmática ≥ 126 mg/dl tras 8 h de ayuno
   • Glucosa plasmática de ≥ 200 mg/dL a las 2 h después de la ingestión de una carga de glucosa de 75 g
   • Glucosa plasmática aleatoria ≥ 200 mg/dl asociada con síntomas hiperglucémicos típicos, cetoacidosis diabética o estado hiperglucémico-hiperosmolar

   ii. Antecedentes de diabetes mellitus gestacional

   iii. Uso de medicamentos antidiabéticos dentro de los 90 días anteriores a la selección, incluidos los recetados para otras indicaciones (p. ej., control de peso, restauración de la ovulación en el síndrome de ovario poliquístico), que incluyen:

   • Metformina, tiazolidinedionas, sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), miméticos de amilina, acarbosa, insulina

   IV. Preocupación clínica por deficiencia absoluta de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, enfermedad pancreática)

6. Preocupaciones relacionadas con el metabolismo de los lípidos

   i. Diagnósticos conocidos de hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia familiar combinada o hiperquilomicronemia familiar

   ii. Uso de fármacos hipolipemiantes distintos de las estatinas para la prevención primaria en los 90 días anteriores a la selección, incluidos:

   • Estatinas para la prevención secundaria o el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar
   • Inhibidores de PCSK9 (alirocumab, evolocumab, inclisiran) (para inclisiran, el uso dentro del año anterior es excluyente)
   • Fibratos (por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozilo)
   • Altas dosis de niacina (>100 mg diarios)
   • Aceites de pescado o suplementos purificados de ácidos grasos omega-3
   • Suplementos de vitamina E

7. Historial conocido y documentado (es decir, que no haya sido evaluado/analizado recientemente para fines del estudio), en el momento de la evaluación, de cualquiera de las siguientes afecciones médicas:

   i. Patología pancreática, que incluye pero no se limita a:

   • Neoplasia pancreática
   • Pancreatitis crónica
   • Pancreatitis aguda en los últimos 5 años
   • Pancreatitis autoinmune
   • Extirpación quirúrgica de cualquier porción del páncreas

   ii. Enfermedad cardiovascular (N.B. la hipertensión no complicada no es excluyente)

   • Enfermedad cardiovascular aterosclerótica
   • Angina estable o inestable
   • Infarto de miocardio
   • Accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, o ataque isquémico transitorio
   • Estenosis de la arteria carótida en imágenes
   • Enfermedad arterial periférica (claudicación)
   • Uso de terapia antiplaquetaria dual (aspirina + inhibidor P2Y12)
   • Historia de intervención coronaria percutánea
   • Anomalías del ritmo cardíaco
   • Insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier clase de la New York Heart Association
   • Valvulopatía cardíaca (p. ej., estenosis aórtica)
   • Hipertensión pulmonar

   iii. Enfermedad renal crónica, estadio 2 o superior (tasa de filtración glomerular estimada < 60 ml/min/1,73 m2), de cualquier causa

   IV. Enfermedad hepática crónica que no sea NAFLD no complicada, que incluye, entre otros:

   • Fibrosis hepática avanzada, determinada por pruebas no invasivas
   • Cirrosis de cualquier etiología
   • Hepatitis autoinmune u otro trastorno reumatológico que afecte al hígado
   • Biliopatía (p. ej., colangitis esclerosante progresiva, colangitis biliar primaria)
   • Infección hepática crónica (por ejemplo, hepatitis viral, infestación parasitaria)
   • Carcinoma hepatocelular

   • Trastornos infiltrativos (p. ej., sarcoidosis, hemocromatosis, enfermedad de Wilson)

     v. gota

   vi. Enfermedad viral crónica (N.B. diagnóstico basado únicamente en el historial médico; los investigadores no evaluarán ninguno de estos virus en ningún momento de este estudio)

   • Virus de la hepatitis B (VHB), a menos que se haya erradicado previamente con éxito con medicamentos antivirales que se hayan interrumpido durante al menos 90 días antes de la selección
   • Infección por el virus de la hepatitis C (VHC), a menos que se haya erradicado previamente con éxito con medicamentos antivirales que se hayan interrumpido durante al menos 90 días antes de la selección
   • Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

   vii. Condiciones de malabsorción

   • Enfermedad inflamatoria intestinal activa (la medicación inactiva y sin medicación es aceptable)
   • Enfermedad celíaca (en remisión con dieta sin gluten es aceptable)
   • Extirpación quirúrgica de una parte significativa del intestino

   viii. Trastorno convulsivo activo (incluso controlado con fármacos antiepilépticos)

   ix. Enfermedades psiquiátricas que... • Están o han sido descompensadas dentro de 1 año de la selección, y/o

   • Requerir el uso de fármacos antipsicóticos antidopaminérgicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o litio

     X. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)

   • Debido a la presencia de quinina en agua tónica placebo

   xi. Otras endocrinopatías:

   • Síndrome de Cushing (está bien si se considera en remisión después del tratamiento, siempre que no se requieran corticosteroides exógenos)
   • insuficiencia suprarrenal
   • aldosteronismo primario

   xiii. Enfermedad tromboembólica venosa (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) o cualquier uso requerido de anticoagulación terapéutica

   XIII. Neoplasia maligna activa o neoplasia benigna hormonalmente activa, excepto asignaciones para:

   • Cáncer de piel no melanoma

   • Cáncer de tiroides diferenciado (AJCC Etapa I solamente)

8. Preocupación clínica por un mayor riesgo de sobrecarga de volumen o hipotensión (presión arterial sistólica <90 y/o presión arterial diastólica <60 mm Hg), incluso debido a medicamentos y/o problemas cardíacos, hepáticos o renales, como se menciona anteriormente

9. Uso de ciertos medicamentos actualmente o dentro de los 90 días previos a la selección:

   i. Medicamentos recetados utilizados para cualquiera de las indicaciones de la lista anterior de condiciones excluidas, o su uso dentro de los 90 días previos a la selección, excepto las asignaciones para:

   • Estatinas para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares
   • Uso de medicamentos prescritos para indicaciones distintas a los diagnósticos/propósitos de exclusión enumerados anteriormente (p. ej., medicamentos antiepilépticos sin hidantoína utilizados para indicaciones no convulsivas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi)/bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) utilizados para la hipertensión sin complicaciones en lugar de para insuficiencia cardíaca congestiva, etc.) •• Tenga en cuenta, como se indicó anteriormente, que se excluyen los medicamentos antidiabéticos para cualquier indicación dentro de los 90 días posteriores a la selección.

   ii. diuréticos tiazídicos

   iii. Fármacos vasodilatadores para cualquier indicación: hidralazina, nitratos, inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (p. ej., sildenafil, tadalafil), minoxidil (oral)

   IV. Fenitoína o fosfenitoína para cualquier indicación

   v. Corticosteroides orales o parenterales (más de 5 mg diarios de prednisona o equivalente) durante más de 3 días en los 90 días anteriores; Se permiten formulaciones tópicas e inhaladas.

   vi. fludrocortisona

   vii. opioides

10. Historial de cirugía para bajar de peso (bariátrica), que incluye:

    i. Banda de vuelta ajustable

    ii. Gastrectomía en manga vertical

    iii. Bypass gástrico en Y de Roux

    IV. Derivación biliopancreática

11. Preocupación clínica por el uso excesivo de alcohol, incluso según la revisión de la historia clínica y/o el informe del participante de consumir más de 14 tragos estándar por semana para los hombres o más de 7 tragos estándar por semana para las mujeres
12. Prueba de drogas en orina positiva
13. Tabaquismo actualmente o en los últimos 6 meses
14. Antecedentes de infección grave o enfermedad febril en curso dentro de los 30 días posteriores a la selección
15. Cualquier otra enfermedad o condición o valor de laboratorio que, en opinión del investigador, pondría al participante en un riesgo inaceptable y/o interferiría con el análisis de los datos del estudio.
16. Alergia/hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las formulaciones del medicamento (incluidas las sulfonamidas), otros productos biológicos, equipos de infusión IV, plásticos, adhesivos o silicona, antecedentes de reacciones en el lugar de la infusión con la administración IV de otros medicamentos o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso a juicio del investigador.
17. Inscripción simultánea en otro estudio clínico de cualquier terapia farmacológica en investigación o uso de cualquier producto biológico dentro de los 6 meses anteriores a la selección o dentro de las 5 vidas medias de un agente o producto biológico en investigación, lo que sea más largo.