Glykæmisk effekt af diazoxid i NAFLD

Inklusionskriterier:

1. Voksne i alderen 18-65 år (bruger højeffektiv prævention, hvis de er i den fødedygtige alder)
2. Body mass index på 27,0-35,0 kg/m2
3. Kan forstå engelsk og/eller spansk i skrift og tale
4. I stand til at få tegnet prærandomiseringsscreeningslaboratorier og påbegyndt undersøgelsesprotokol inden for 14 dage efter informeret samtykke
5. Diagnosticeret med, eller klinisk vurderet til at have høj risiko for, ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), også kendt som metabolisk associeret fedtleversygdom (MAFLD), af hepatolog eller anden kvalificeret læge

6. Opfylder en af ​​American Diabetes Associations definitioner for prædiabetes eller nedsat fastende glukose (IFG) på screeningslaboratorier:

   jeg. Prædiabetes: Hæmoglobin A1c (HbA1c) 5,7-6,4 %

   ii. IFG: plasmaglucose på 100-125 mg/dL efter ≥ 8 timers faste

7. Fastende hyperinsulinemi (fastende insulinniveau ≥ 15 µIU/ml) på screeningslaboratorier
8. Skriftligt informeret samtykke (på engelsk eller spansk) og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act) indhentet fra deltageren forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

1. Ude af stand til at give informeret samtykke på engelsk eller spansk

2. Bekymringer, der opstår ved screeningsbesøg (enhver af følgende):

   jeg. Vægttab på ≥ 3,0 % af baseline inden for de foregående 6 måneder

   ii. Unormalt blodtryk (inklusive ved behandling, hvis ordineret)

   • Systolisk blodtryk < 95 mm Hg eller > 160 mm Hg, og/eller
   • Diastolisk blodtryk < 65 mm Hg eller > 100 mm Hg

   iii. Unormal hvilepuls ≤ 60 bpm eller ≥ 100 bpm • Sinus brady- eller takykardi, der er blevet behørigt evalueret og betragtet som godartet af rekruttens personlige læge, kan tillades efter PI's skøn

   iv. Unormalt screening-elektrokardiogram (eller, hvis det er på fil, udført inden for de foregående 90 d)

   • Ikke-sinus rytme
   • Signifikant korrigeret QT-segment (QTc) forlængelse (≥ 480 ms)

   • Nye eller tidligere ukendte iskæmiske forandringer, der fortsætter ved gentagen EKG:

     •• ST-segmenthøjder

     •• T-bølge inversioner

     v. Laboratoriebevis for diabetes mellitus:

   • Hæmoglobin A1c ≥ 6,5 %, og/eller
   • Fastende plasmaglukose ≥ 126 mg/dL

   vi. Positivt kvalitativt serum β-hCG (humant choriongonadotropin, beta-underenhed; dvs. graviditetstest) hos kvinder i den fødedygtige alder

   vii. Leverfunktionsabnormiteter

   • Transaminaser (AST eller ALAT) > 2,0 x den øvre normalgrænse, og/eller
   • Total bilirubin > 1,25 x den øvre normalgrænse

   viii. Unormale screeningslipider

   • Triglycerider > 400 mg/dL og/eller
   • LDL-kolesterol > 190 mg/dL

   ix. Unormal screening af serumelektrolytter (enhver af følgende) • Natrium-, kalium-, chlorid- eller bicarbonatniveauer, der anses for at være klinisk signifikante i henhold til den kliniske vurdering af PI

   • Kreatinin svarer til estimeret glomerulær filtrationshastighed < 60 ml/min/1,73 m2

   x. Urinsyreniveau over den øvre normalgrænse

   xi. Glucose-6-phosphat dehydrogenase under den nedre grænse for normal

3. Forholdsregler mod covid-19

   jeg. Uvilje til at overholde maskeringskrav i henhold til hospitalspolitik

   ii. Aktiv, dokumenteret COVID-19 til enhver tid efter screening

4. Reproduktive bekymringer

   jeg. Kvinder i den fødedygtige alder, der ikke bruger højeffektiv prævention, defineret som:

   • Kirurgisk sterilisation (f.eks. bilateral tubal okklusion, bilateral oophorektomi og/eller salpingektomi, hysterektomi)
   • Kombinerede p-piller taget dagligt, også under undersøgelsen
   • Intrauterin enhed (levonorgestrel-eluerende eller kobber) aktiv på tidspunktet for undersøgelsen
   • Medroxyprogesteronacetat (Depo-Provera®) injektion aktiv på tidspunktet for undersøgelsen
   • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon® osv.) aktive på tidspunktet for undersøgelsen
   • Norelgestromin/ethinylestradiol transdermalt system (f.eks. Ortho-Evra®) aktivt på tidspunktet for undersøgelsen

   ii. Kvinder i øjeblikket gravide (testet med serum og/eller urin β-hCG)

   iii. Kvinder, der i øjeblikket ammer

5. Bekymringer relateret til glukosemetabolisme

   jeg. Historie om at have opfyldt nogen af ​​American Diabetes Associations definitioner af diabetes mellitus (dvs. åbenlys diabetes):

   • Hæmoglobin A1c ≥ 6,5 % eller hurtig stigning i dokumenterede HbA1c-værdier, der forårsager klinisk bekymring for udviklende insulinmangel
   • Plasmaglukose ≥ 126 mg/dL efter 8-timers faste
   • Plasmaglukose på ≥ 200 mg/dL 2 timer efter indtagelse af en glukosebelastning på 75 g
   • Tilfældig plasmaglukose ≥ 200 mg/dL forbundet med typiske hyperglykæmiske symptomer, diabetisk ketoacidose eller hyperglykæmisk-hyperosmolær tilstand

   ii. Historie om svangerskabsdiabetes mellitus

   iii. Brug af antidiabetisk medicin inden for de 90 dage før screening, inklusive dem, der er ordineret til andre indikationer (f.eks. vægtkontrol, genoprettelse af ægløsning ved polycystisk ovariesyndrom), herunder:

   • Metformin, thiazolidindioner, sulfonylurinstoffer, meglitinider, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) hæmmere, glucagon-lignende peptid 1 (GLP-1) receptoragonister, natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere, amylin mimetika, acarbose, insulin

   iv. Klinisk bekymring for absolut insulinmangel (f.eks. type 1-diabetes, bugspytkirtelsygdom)

6. Bekymringer relateret til lipidmetabolisme

   jeg. Kendte diagnoser af familiær hyperkolesterolæmi, familiær kombineret hyperlipidæmi eller familiær hyperchylomikronæmi

   ii. Brug af andre lipidsænkende lægemidler end statiner til primær forebyggelse inden for de 90 dage før screening, herunder:

   • Statiner til sekundær forebyggelse eller behandling af familiær hyperkolesterolæmi
   • PCSK9-hæmmere (alirocumab, evolocumab, inclisiran) (for inclisiran er brug inden for det foregående år udelukkende)
   • Fibrater (f.eks. fenofibrat, clofibrat, gemfibrozil)
   • Højdosis niacin (>100 mg dagligt)
   • Fiskeolier eller rensede kosttilskud af omega-3 fedtsyrer
   • E-vitamin kosttilskud

7. Kendt, dokumenteret historie (dvs. ikke nyscreenet/testet til undersøgelsesformål), på screeningstidspunktet, af en af ​​følgende medicinske tilstande:

   jeg. Pancreas patologi, herunder men ikke begrænset til:

   • Pancreas neoplasi
   • Kronisk pancreatitis
   • Akut pancreatitis inden for de seneste 5 år
   • Autoimmun pancreatitis
   • Kirurgisk fjernelse af enhver del af bugspytkirtlen

   ii. Hjerte-kar-sygdom (NB, ukompliceret hypertension er ikke udelukkende)

   • Aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom
   • Stabil eller ustabil angina
   • Myokardieinfarkt
   • Iskæmisk eller hæmoragisk slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald
   • Halspulsårestenose på billeddannelse
   • Perifer arteriel sygdom (claudication)
   • Brug af dobbelt antiblodpladebehandling (aspirin + P2Y12-hæmmer)
   • Anamnese med perkutan koronar intervention
   • Hjerterytmeabnormiteter
   • Kongestiv hjertesvigt af enhver New York Heart Association-klasse
   • Valvulær hjertesygdom (fx aortastenose)
   • Pulmonal hypertension

   iii. Kronisk nyresygdom, trin 2 eller højere (estimeret glomerulær filtrationshastighed < 60 ml/min/1,73 m2), uanset årsag

   iv. Kronisk leversygdom bortset fra ukompliceret NAFLD, herunder men ikke begrænset til:

   • Avanceret leverfibrose, som bestemt ved ikke-invasiv test
   • Cirrhose af enhver ætiologi
   • Autoimmun hepatitis eller anden reumatologisk lidelse, der påvirker leveren
   • Biliopati (fx progressiv skleroserende cholangitis, primær biliær cholangitis)
   • Kronisk leverinfektion (f.eks. viral hepatitis, parasitangreb)
   • Hepatocellulært karcinom

   • Infiltrative lidelser (f.eks. sarkoidose, hæmokromatose, Wilsons sygdom)

     v. Gigt

   vi. Kronisk virussygdom (NB diagnose baseret kun på sygehistorie; efterforskerne vil ikke teste for nogen af ​​disse vira på noget tidspunkt i denne undersøgelse)

   • Hepatitis B-virus (HBV), medmindre det tidligere er lykkedes at udrydde med antivirale lægemidler, der har været seponeret i mindst 90 dage før screening
   • Hepatitis C-virus (HCV) infektion, medmindre det tidligere er lykkedes at udrydde med antivirale lægemidler, der har været seponeret i mindst 90 dage før screening
   • Human immundefekt virus (HIV) infektion

   vii. Malabsorptive tilstande

   • Aktiv inflammatorisk tarmsygdom (hvilende og uden medicin er acceptabelt)
   • Cøliaki (i remission på glutenfri diæt er acceptabelt)
   • Kirurgisk fjernelse af en betydelig længde af tarmen

   viii. Aktiv anfaldsforstyrrelse (inklusive kontrolleret med antiepileptika)

   ix. Psykiatriske sygdomme, der... • Er eller er blevet dekompenseret inden for 1 år efter screening, og/eller

   • Kræv brug af anti-dopaminerge antipsykotiske lægemidler, monoaminoxidasehæmmere, tricykliske antidepressiva eller lithium

     x. Glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel

   • På grund af tilstedeværelsen af ​​kinin i tonic vand placebo

   xi. Andre endokrinopatier:

   • Cushings syndrom (okay, hvis det overvejes i remission efter behandling, forudsat at der ikke kræves eksogene kortikosteroider)
   • Binyrebarkinsufficiens
   • Primær aldosteronisme

   xii. Venøs tromboembolisk sygdom (dyb venetrombose eller lungeemboli) eller enhver påkrævet brug af terapeutisk antikoagulering

   xiii. Aktiv malignitet eller hormonelt aktiv godartet neoplasma, undtagen kvoter for:

   • Ikke-melanom hudkræft

   • Differentieret skjoldbruskkirtelkræft (kun AJCC Stage I)

8. Klinisk bekymring for øget risiko for volumenoverbelastning eller hypotension (systolisk blodtryk <90 og/eller diastolisk blodtryk <60 mm Hg), inklusive på grund af medicin og/eller hjerte-/lever-/nyreproblemer, som anført ovenfor

9. Brug af visse lægemidler i øjeblikket eller inden for 90 dage før screening:

   jeg. Foreskrevne lægemidler, der anvendes til enhver af indikationerne i den foregående liste over udelukkede tilstande, eller deres anvendelse inden for 90 dage før screening, undtagen kvoter for:

   • Statiner til primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme
   • Brug af lægemidler ordineret til andre indikationer end de ekskluderende diagnoser/formål anført ovenfor (f.eks. non-hydantoin antiepileptika, der anvendes til indikationer uden anfald, angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEi)/angiotensinreceptorblokkere (ARB), der anvendes til ukompliceret hypertension i stedet for for kongestiv hjertesvigt osv.) •• Bemærk, som ovenfor, at antidiabetiske lægemidler til enhver indikation inden for 90 dage efter screening er udelukket

   ii. Thiaziddiuretika

   iii. Vasodilaterende lægemidler til enhver indikation: hydralazin, nitrater, phosphodiesterase-5-hæmmere (f.eks. sildenafil, tadalafil), minoxidil (oral)

   iv. Phenytoin eller fosphenytoin til enhver indikation

   v. Orale eller parenterale kortikosteroider (ved mere end prednison 5 mg dagligt eller tilsvarende) i mere end 3 dage inden for de foregående 90 dage; topiske og inhalerede formuleringer er tilladt

   vi. Fludrocortison

   vii. Opioider

10. Anamnese med vægttab (fedmekirurgi), herunder:

    jeg. Justerbar lapbånd

    ii. Vertikal ærmegatrektomi

    iii. Roux-en-Y gastrisk bypass

    iv. Biliopancreatisk afledning

11. Klinisk bekymring for overforbrug af alkohol, herunder baseret på diagramgennemgang og/eller deltagers rapport om indtagelse af mere end 14 standarddrikke om ugen for mænd eller mere end 7 standarddrikke pr. uge for kvinder
12. Positiv urinmedicinsk skærm
13. Tobaksrygning i øjeblikket eller inden for de seneste 6 måneder
14. Anamnese med alvorlig infektion eller igangværende febril sygdom inden for 30 dage efter screening
15. Enhver anden sygdom eller tilstand eller laboratorieværdi, som efter investigatorens mening ville sætte deltageren i en uacceptabel risiko og/eller forstyrre analysen af ​​undersøgelsesdata.
16. Kendt allergi/overfølsomhed over for enhver komponent i lægemiddelformuleringerne (inklusive sulfa-lægemidler), andre biologiske lægemidler, IV-infusionsudstyr, plastik, klæbemiddel eller silikone, historie med reaktioner på infusionsstedet ved IV-administration af anden medicin eller igangværende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed som vurderet af efterforskeren.
17. Samtidig optagelse i en anden klinisk undersøgelse af enhver afprøvende lægemiddelbehandling eller brug af biologiske stoffer inden for 6 måneder før screening eller inden for 5 halveringstider af et forsøgsmiddel eller biologisk lægemiddel, alt efter hvad der er længst.