Diatsoksidin glykeeminen vaikutus NAFLD:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18–65-vuotiaat aikuiset (käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he voivat tulla raskaaksi)
2. Painoindeksi 27,0-35,0 kg/m2
3. Pystyy ymmärtämään suullista ja kirjallista englantia ja/tai espanjaa
4. Pystyy laatimaan satunnaistamista edeltävän seulontalaboratorion ja aloittamaan tutkimusprotokollan 14 päivän kuluessa tietoisesta suostumuksesta
5. Hepatologi tai muu pätevä lääkäri on diagnosoinut tai kliinisesti arvioinut olevan suuri riski sairastua alkoholittomaan rasvamaksatautiin (NAFLD), joka tunnetaan myös nimellä aineenvaihduntaan liittyvä rasvamaksatauti (MAFLD).

6. Jommankumman American Diabetes Associationin esidiabeteksen tai heikentyneen paastoglukoosin (IFG) määritelmien täyttäminen seulontalaboratorioissa:

   i. Prediabetes: Hemoglobiini A1c (HbA1c) 5,7-6,4 %

   ii. IFG: plasman glukoosi 100-125 mg/dl ≥ 8 tunnin paaston jälkeen

7. Paastohyperinsulinemia (paastoinsuliinitaso ≥ 15 µIU/ml) seulontalaboratorioissa
8. Osallistujalta saatu kirjallinen tietoinen suostumus (englanniksi tai espanjaksi) ja paikallisesti vaadittu lupa (esim. Health Insurance Portability and Accountability Act) ennen minkään protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tietoista suostumusta ei voida antaa englanniksi tai espanjaksi

2. Seulontakäynnillä ilmenevät huolenaiheet (jokin seuraavista):

   i. Painonpudotus ≥ 3,0 % lähtötasosta viimeisen 6 kuukauden aikana

   ii. Epänormaali verenpaine (mukaan lukien hoidon aikana, jos määrätty)

   • Systolinen verenpaine < 95 mm Hg tai > 160 mm Hg ja/tai
   • Diastolinen verenpaine < 65 mm Hg tai > 100 mm Hg

   iii. Epänormaali leposyke ≤ 60 bpm tai ≥ 100 bpm • Sinusbrady- tai takykardia, jonka värvätyn henkilökohtainen lääkäri on asianmukaisesti arvioinut ja katsonut hyvänlaatuiseksi, voidaan sallia PI:n harkinnan mukaan

   iv. Epänormaali seulontasähkökardiogrammi (tai jos tiedoissa, tehty edellisen 90 vuorokauden aikana)

   • Ei-sinusrytmi
   • Merkittävä korjattu QT-segmentin (QTc) piteneminen (≥ 480 ms)

   • Uudet tai aiemmin tuntemattomat iskeemiset muutokset, jotka jatkuvat toistuvassa EKG:ssä:

     •• ST-segmentin nousut

     •• T-aallon inversiot

     v. Diabetes mellituksen laboratoriotodistus:

   • Hemoglobiini A1c ≥ 6,5 % ja/tai
   • Plasman paastoglukoosi ≥ 126 mg/dl

   vi. Positiivinen kvalitatiivinen seerumin β-hCG (ihmisen koriongonadotropiini, beeta-alayksikkö; eli raskaustesti) hedelmällisessä iässä olevilla naisilla

   vii. Maksan toiminnan poikkeavuudet

   • Transaminaasit (AST tai ALT) > 2,0 x normaalin yläraja ja/tai
   • Kokonaisbilirubiini > 1,25 x normaalin yläraja

   viii. Epänormaali lipidien seulonta

   • Triglyseridit > 400 mg/dl ja/tai
   • LDL-kolesteroli > 190 mg/dl

   ix. Epänormaalit seerumin elektrolyyttien seulonta (jokin seuraavista) • Natrium-, kalium-, kloridi- tai bikarbonaattitasot, joita pidetään kliinisesti merkittävinä PI:n kliinisen arvion mukaan

   • Kreatiniini vastaa arvioitua glomerulussuodatusnopeutta < 60 ml/min/1,73 m2

   x. Virtsahappotaso yli normaalin ylärajan

   xi. Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi alle normaalin alarajan

3. Covid-19 varotoimenpiteet

   i. Haluttomuus noudattaa sairaalapolitiikan mukaisia ​​peittovaatimuksia

   ii. Aktiivinen, dokumentoitu COVID-19 milloin tahansa seulonnan jälkeen

4. Lisääntymisongelmat

   i. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä erittäin tehokasta ehkäisyä, määritellään seuraavasti:

   • Kirurginen sterilointi (esim. molemminpuolinen munanjohtimien tukos, molemminpuolinen munanpoisto ja/tai salpingektomia, kohdunpoisto)
   • Yhdistetyt suun kautta otettavat ehkäisytabletit päivittäin, myös tutkimuksen aikana
   • Kohdunsisäinen laite (levonorgestreeliä eluoiva tai kupari), joka oli aktiivinen tutkimuksen aikana
   • Medroksiprogesteroniasetaatti (Depo-Provera®) -injektio oli aktiivinen tutkimuksen aikana
   • Etonogestreeli-implantteja (esim. Implanon® jne.), jotka olivat aktiivisia tutkimuksen aikana
   • Norelgestromiini/etinyyliestradioli transdermaalinen järjestelmä (esim. Ortho-Evra®), joka oli aktiivinen tutkimuksen aikana

   ii. Raskaana olevat naiset (testattu seerumin ja/tai virtsan β-hCG:llä)

   iii. Tällä hetkellä imettävät naiset

5. Glukoosin aineenvaihduntaan liittyvät huolet

   i. Aiemmat kokemukset, jotka ovat täyttyneet jonkin American Diabetes Associationin määritelmistä diabetes mellitukselle (eli avoimelle diabetekselle):

   • Hemoglobiini A1c ≥ 6,5 % tai dokumentoitujen HbA1c-arvojen nopea nousu, mikä aiheuttaa kliinistä huolta insuliinin puutteen kehittymisestä
   • Plasman glukoosi ≥ 126 mg/dl 8 tunnin paaston jälkeen
   • Plasman glukoosi ≥ 200 mg/dl 2 tunnin kuluttua 75 g:n glukoosikuorman nauttimisesta
   • Satunnainen plasman glukoosi ≥ 200 mg/dl, joka liittyy tyypillisiin hyperglykeemisiin oireisiin, diabeettiseen ketoasidoosiin tai hyperglykeemis-hyperosmolaariseen tilaan

   ii. Raskausdiabetes mellituksen historia

   iii. Diabeteslääkkeiden käyttö 90 päivän aikana ennen seulontaa, mukaan lukien ne, jotka on määrätty muihin käyttöaiheisiin (esim. painonhallinta, munasarjojen monirakkulatautioireyhtymän ovulaation palauttaminen), mukaan lukien:

   • Metformiini, tiatsolidiinidionit, sulfonyyliureat, meglitinidit, dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP4) estäjät, glukagonin kaltaisen peptidi 1:n (GLP-1) reseptorin agonistit, natrium-glukoosin kotransportteri 2:n (SGLT2) estäjät, amyliinimimeetit, akarboosi

   iv. Kliininen huoli absoluuttisesta insuliinin puutteesta (esim. tyypin 1 diabetes, haimasairaus)

6. Lipidiaineenvaihduntaan liittyvät huolet

   i. Tunnetut familiaalinen hyperkolesterolemia, familiaalinen yhdistetty hyperlipidemia tai familiaalinen hyperkylomikronemia

   ii. Muiden lipidejä alentavien lääkkeiden kuin statiinien käyttö primaariseen ehkäisyyn 90 päivän aikana ennen seulontaa, mukaan lukien:

   • Statiinit familiaalisen hyperkolesterolemian sekundaariseen ehkäisyyn tai hoitoon
   • PCSK9-estäjät (alirokumabi, evolokumabi, inklisisaani) (inklisiraanin osalta käyttö edellisen vuoden aikana on poissulkevaa)
   • Fibraatit (esim. fenofibraatti, klofibraatti, gemfibrotsiili)
   • Suuriannoksinen niasiini (> 100 mg päivässä)
   • Kalaöljyt tai puhdistetut omega-3-rasvahappojen lisäravinteet
   • E-vitamiinilisät

7. Tunnettu, dokumentoitu historia (eli sitä ei saa äskettäin seuloa/testata tutkimustarkoituksiin) seulonnan aikana jostakin seuraavista lääketieteellisistä tiloista:

   i. Haiman patologia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • Haiman neoplasia
   • Krooninen haimatulehdus
   • Akuutti haimatulehdus viimeisen 5 vuoden aikana
   • Autoimmuuninen haimatulehdus
   • Minkä tahansa haiman osan kirurginen poisto

   ii. Sydän- ja verisuonisairaus (H.B. komplisoitumaton verenpainetauti ei ole poissulkeva)

   • Ateroskleroottinen sydän- ja verisuonisairaus
   • Stabiili tai epästabiili angina
   • Sydäninfarkti
   • Iskeeminen tai hemorraginen aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
   • Kaulavaltimon ahtauma kuvantamisessa
   • Ääreisvaltimotauti (klaudaatio)
   • Kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon käyttö (aspiriini + P2Y12-estäjä)
   • Perkutaanisen sepelvaltimointervention historia
   • Sydämen rytmihäiriöt
   • Minkä tahansa New York Heart Association -luokan kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
   • Läppäsydänsairaus (esim. aortan ahtauma)
   • Keuhkoverenpainetauti

   iii. Krooninen munuaissairaus, vaihe 2 tai korkeampi (arvioitu glomerulussuodatusnopeus < 60 ml/min/1,73 m2), mistä tahansa syystä

   iv. Krooninen maksasairaus, muu kuin komplisoitumaton NAFLD, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • Pitkälle edennyt maksafibroosi, määritetty ei-invasiivisilla testeillä
   • Minkä tahansa etiologian kirroosi
   • Autoimmuunihepatiitti tai muu maksaan vaikuttava reumatologinen sairaus
   • Biliopatia (esim. progressiivinen sklerosoiva kolangiitti, primaarinen sapen kolangiitti)
   • Krooninen maksatulehdus (esim. virushepatiitti, loisinfektio)
   • Maksasolukarsinooma

   • Infiltratiiviset häiriöt (esim. sarkoidoosi, hemokromatoosi, Wilsonin tauti)

     v. Kihti

   vi. Krooninen virussairaus (N.B.-diagnoosi perustuu vain sairaushistoriaan; tutkijat eivät testaa mitään näistä viruksista missään vaiheessa tässä tutkimuksessa)

   • Hepatiitti B -virus (HBV), ellei sitä ole aiemmin onnistuneesti hävitetty viruslääkkeillä, jotka on keskeytetty vähintään 90 päivää ennen seulontaa
   • Hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, ellei sitä ole aiemmin onnistuneesti hävitetty viruslääkkeillä, jotka on keskeytetty vähintään 90 päivää ennen seulontaa
   • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio

   vii. Imeytymishäiriöt

   • Aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (rauhallinen ja poissa oleva lääkitys hyväksytään)
   • Keliakia (remissiossa gluteenittomalla ruokavaliolla on hyväksyttävä)
   • Merkittävän pituisen suolen kirurginen poisto

   viii. Aktiiviset kohtaushäiriöt (mukaan lukien epilepsialääkkeillä kontrolloitu)

   ix. Psyykkiset sairaudet, jotka… • ovat tai ovat olleet dekompensoituja vuoden sisällä seulonnasta ja/tai

   • Edellyttää antidopaminergisten psykoosilääkkeiden, monoamiinioksidaasin estäjien, trisyklisten masennuslääkkeiden tai litiumin käyttöä

     x. Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos

   • Kiniinin esiintymisen vuoksi tonic-vedessä, lumelääke

   xi. Muut endokrinopatiat:

   • Cushingin oireyhtymä (sopii, jos sitä harkitaan remissiossa hoidon jälkeen, edellyttäen, että eksogeenisiä kortikosteroideja ei tarvita)
   • Lisämunuaisen vajaatoiminta
   • Primaarinen aldosteronismi

   xii. Laskimotromboembolinen sairaus (syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia) tai mikä tahansa tarvittava terapeuttisten antikoagulanttien käyttö

   xiii. Aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai hormonaalisesti aktiivinen hyvänlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta korvauksia:

   • Ei-melanooma-ihosyöpä

   • Erilaistunut kilpirauhassyöpä (vain AJCC:n vaihe I)

8. Kliininen huoli lisääntyneestä tilavuusylikuormituksen tai hypotension riskistä (systolinen verenpaine <90 ja/tai diastolinen verenpaine <60 mmHg), mukaan lukien lääkkeet ja/tai sydän-/maksa-/munuaisongelmia, kuten edellä on lueteltu

9. Tiettyjen lääkkeiden käyttö tällä hetkellä tai 90 päivää ennen seulontaa:

   i. Reseptilääkkeet, joita käytetään mihin tahansa edellisen poissuljettujen sairauksien luettelon käyttöaiheisiin tai niiden käyttö 90 vuorokauden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta seuraavia:

   • Statiinit sydän- ja verisuonitautien primaariseen ehkäisyyn
   • Muihin käyttöaiheisiin kuin edellä lueteltuihin poissulkeviin diagnooseihin/tarkoituksiin määrättyjen lääkkeiden käyttö (esim. ei-hydantoiinin epilepsialääkkeet, joita käytetään muihin kuin kohtauskohtauksiin, angiotensiinikonvertaasin estäjät (ACEi)/angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB), joita käytetään komplisoitumattomaan verenpaineeseen. kongestiivinen sydämen vajaatoiminta jne.) •• Huomaa, kuten edellä, että diabeteslääkkeet mihin tahansa indikaatioon 90 päivän sisällä seulonnasta on suljettu

   ii. Tiatsididiureetit

   iii. Verisuonia laajentavat lääkkeet mihin tahansa käyttöaiheeseen: hydralatsiini, nitraatit, fosfodiesteraasi-5:n estäjät (esim. sildenafiili, tadalafiili), minoksidiili (suun kautta)

   iv. Fenytoiini tai fosfenytoiini mihin tahansa käyttöaiheeseen

   v. Oraaliset tai parenteraaliset kortikosteroidit (yli 5 mg prednisonia päivässä tai vastaava) yli 3 päivää edellisten 90 päivän aikana; paikalliset ja inhaloitavat formulaatiot ovat sallittuja

   vi. Fludrokortisoni

   vii. Opioidit

10. Painonpudotusleikkauksen (bariatrisen) historia, mukaan lukien:

    i. Säädettävä lantionauha

    ii. Pystysuora hihan mahalaukun poisto

    iii. Roux-en-Y mahalaukun ohitus

    iv. Biliopankreaattinen poikkeama

11. Kliininen huolenaihe alkoholin liikakäytöstä, mukaan lukien kaaviokatsauksen ja/tai osallistujan raportin perusteella yli 14 normaalijuomaa viikossa miehillä tai yli 7 vakiojuomaa viikossa naisilla
12. Positiivinen virtsan lääkenäyttö
13. Tupakanpoltto tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana
14. Aiempi vakava infektio tai jatkuva kuumesairaus 30 päivän sisällä seulonnasta
15. Mikä tahansa muu sairaus tai tila tai laboratorioarvo, joka tutkijan näkemyksen mukaan asettaisi osallistujalle kohtuuttoman riskin ja/tai häiritsisi tutkimustietojen analysointia.
16. Tunnettu allergia/yliherkkyys jollekin lääkevalmisteen aineosalle (mukaan lukien sulfalääkkeet), muille biologisille aineille, IV-infuusiovälineille, muoville, liima-aineelle tai silikonille, infuusiokohdan reaktiot muiden lääkkeiden laskimonsisäisen annon yhteydessä tai meneillään oleva kliinisesti tärkeä allergia/yliherkkyys kuten tutkija arvioi.
17. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, joka koskee mitä tahansa tutkittavaa lääkehoitoa tai minkä tahansa biologisen aineen käyttöä 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai tutkittavan aineen tai biologisen aineen 5 puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi.