Effetto glicemico del diazossido nella NAFLD

Criterio di inclusione:

1. Adulti di età compresa tra 18 e 65 anni (che utilizzano misure contraccettive altamente efficaci se in età fertile)
2. Indice di massa corporea di 27,0-35,0 kg/m2
3. In grado di comprendere l'inglese scritto e parlato e/o lo spagnolo
4. In grado di far disegnare i laboratori di screening pre-randomizzazione e avviare il protocollo di studio entro 14 giorni dal consenso informato
5. Diagnosi o valutazione clinica ad alto rischio di steatosi epatica non alcolica (NAFLD), nota anche come steatosi epatica associata al metabolismo (MAFLD), da epatologo o altro medico qualificato

6. Soddisfare una delle definizioni dell'American Diabetes Association per prediabete o glicemia a digiuno alterata (IFG) nei laboratori di screening:

   io. Prediabete: Emoglobina A1c (HbA1c) 5,7-6,4%

   ii. IFG: glucosio plasmatico di 100-125 mg/dL dopo ≥ 8 ore di digiuno

7. Iperinsulinemia a digiuno (livello di insulina a digiuno ≥ 15 µIU/mL) nei laboratori di screening
8. Consenso informato scritto (in inglese o spagnolo) e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Health Insurance Portability and Accountability Act) ottenuta dal partecipante prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

1. Impossibile fornire il consenso informato in inglese o spagnolo

2. Preoccupazioni sorte durante la visita di screening (una delle seguenti):

   io. Perdita di peso ≥ 3,0% rispetto al basale nei 6 mesi precedenti

   ii. Pressione sanguigna anormale (anche durante il trattamento, se prescritto)

   • Pressione arteriosa sistolica < 95 mm Hg o > 160 mm Hg, e/o
   • Pressione arteriosa diastolica < 65 mm Hg o > 100 mm Hg

   iii. Frequenza cardiaca a riposo anormale ≤ 60 bpm o ≥ 100 bpm • La bradicardia o la tachicardia sinusale che è stata adeguatamente valutata e considerata benigna dal medico personale del recluta può essere consentita a discrezione del PI

   iv. Elettrocardiogramma di screening anomalo (o se in archivio, eseguito entro i 90 giorni precedenti)

   • Ritmo non sinusale
   • Prolungamento significativo del segmento QT corretto (QTc) (≥ 480 ms)

   • Cambiamenti ischemici nuovi o precedentemente sconosciuti che persistono alla ripetizione dell'ECG:

     •• Elevazione del segmento ST

     •• Inversioni dell'onda T

     v. Prove di laboratorio di diabete mellito:

   • Emoglobina A1c ≥ 6,5% e/o
   • Glicemia plasmatica a digiuno ≥ 126 mg/dL

   VI. Siero qualitativo positivo β-hCG (gonadotropina corionica umana, subunità beta; cioè test di gravidanza) in donne in età fertile

   vii. Anomalie della funzionalità epatica

   • Transaminasi (AST o ALT) > 2,0 volte il limite superiore del normale e/o
   • Bilirubina totale > 1,25 x il limite superiore della norma

   viii. Lipidi di screening anormali

   • Trigliceridi > 400 mg/dL e/o
   • Colesterolo LDL > 190 mg/dL

   ix. Elettroliti sierici di screening anomali (uno qualsiasi dei seguenti) • Livelli di sodio, potassio, cloruro o bicarbonato considerati clinicamente significativi secondo il giudizio clinico del PI

   • Creatinina pari alla velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2

   X. Livello di acido urico superiore al limite superiore della norma

   xi. Glucosio-6-fosfato deidrogenasi al di sotto del limite inferiore della norma

3. Precauzioni per il covid-19

   io. Riluttanza a rispettare i requisiti di mascheramento per politica ospedaliera

   ii. COVID-19 attivo e documentato in qualsiasi momento dopo lo screening

4. Preoccupazioni riproduttive

   io. Donne in età fertile che non usano misure contraccettive altamente efficaci, definite come:

   • Sterilizzazione chirurgica (ad esempio, occlusione tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale e/o salpingectomia, isterectomia)
   • Pillole contraccettive orali combinate assunte quotidianamente, anche durante lo studio
   • Dispositivo intrauterino (a rilascio di levonorgestrel o rame) attivo al momento dello studio
   • Iniezione di medrossiprogesterone acetato (Depo-Provera®) attiva al momento dello studio
   • Impianti di etonogestrel (ad es. Implanon®, ecc.) attivi al momento dello studio
   • Sistema transdermico norelgestromina/etinilestradiolo (ad es. Ortho-Evra®) attivo al momento dello studio

   ii. Donne attualmente in gravidanza (test per β-hCG sierica e/o urinaria)

   iii. Donne che attualmente allattano

5. Preoccupazioni legate al metabolismo del glucosio

   io. Storia di aver incontrato una delle definizioni di diabete mellito dell'American Diabetes Association (cioè diabete conclamato):

   • Emoglobina A1c ≥ 6,5% o rapido aumento dei valori documentati di HbA1c che causa preoccupazione clinica per l'evoluzione della carenza di insulina
   • Glicemia plasmatica ≥ 126 mg/dL dopo 8 ore di digiuno
   • Glicemia plasmatica ≥ 200 mg/dL a 2 ore dall'ingestione di un carico di glucosio di 75 g
   • Glicemia plasmatica casuale ≥ 200 mg/dL associata a tipici sintomi iperglicemici, chetoacidosi diabetica o stato iperglicemico-iperosmolare

   ii. Storia di diabete mellito gestazionale

   iii. Uso di farmaci antidiabetici nei 90 giorni precedenti lo screening, inclusi quelli prescritti per altre indicazioni (ad esempio, controllo del peso, ripristino dell'ovulazione nella sindrome dell'ovaio policistico), tra cui:

   • Metformina, tiazolidinedioni, sulfoniluree, meglitinidi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4), agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1), inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), mimetici dell'amilina, acarbosio, insulina

   iv. Preoccupazione clinica per carenza assoluta di insulina (ad es. Diabete di tipo 1, malattia pancreatica)

6. Preoccupazioni legate al metabolismo dei lipidi

   io. Diagnosi note di ipercolesterolemia familiare, iperlipidemia familiare combinata o iperchilomicronemia familiare

   ii. Uso di farmaci ipolipemizzanti diversi dalle statine per la prevenzione primaria nei 90 giorni precedenti lo screening, tra cui:

   • Statine per la prevenzione secondaria o il trattamento dell'ipercolesterolemia familiare
   • Inibitori PCSK9 (alirocumab, evolocumab, inclisiran) (per inclisiran, l'uso nell'anno precedente è escluso)
   • Fibrati (ad es. fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil)
   • Niacina ad alto dosaggio (>100 mg al giorno)
   • Oli di pesce o integratori purificati di acidi grassi omega-3
   • Integratori di vitamina E

7. Anamnesi nota e documentata (vale a dire, non essere stato nuovamente sottoposto a screening/test per motivi di studio), al momento dello screening, di una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche:

   io. Patologia pancreatica, incluso ma non limitato a:

   • Neoplasia pancreatica
   • Pancreatite cronica
   • Pancreatite acuta nei 5 anni precedenti
   • Pancreatite autoimmune
   • Rimozione chirurgica di qualsiasi parte del pancreas

   ii. Malattie cardiovascolari (N.B. l'ipertensione non complicata non è esclusiva)

   • Malattie cardiovascolari aterosclerotiche
   • Angina stabile o instabile
   • Infarto miocardico
   • Ictus ischemico o emorragico o attacco ischemico transitorio
   • Stenosi dell'arteria carotidea all'imaging
   • Malattia arteriosa periferica (claudicatio)
   • Uso della doppia terapia antipiastrinica (aspirina + inibitore P2Y12)
   • Storia di intervento coronarico percutaneo
   • Anomalie del ritmo cardiaco
   • Insufficienza cardiaca congestizia di qualsiasi classe della New York Heart Association
   • Cardiopatie valvolari (ad esempio, stenosi aortica)
   • Ipertensione polmonare

   iii. Malattia renale cronica, stadio 2 o superiore (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL/min/1,73 m2), di qualsiasi causale

   iv. Malattia epatica cronica diversa dalla NAFLD non complicata, inclusi ma non limitati a:

   • Fibrosi epatica avanzata, come determinato da test non invasivi
   • Cirrosi di qualsiasi eziologia
   • Epatite autoimmune o altra malattia reumatologica che colpisce il fegato
   • Biliopatia (p. es., colangite sclerosante progressiva, colangite biliare primitiva)
   • Infezione epatica cronica (ad esempio, epatite virale, infestazione parassitaria)
   • Carcinoma epatocellulare

   • Malattie infiltrative (per es., sarcoidosi, emocromatosi, malattia di Wilson)

     v. Gotta

   VI. Malattia virale cronica (diagnosi NB basata solo sull'anamnesi; gli investigatori non testeranno nessuno di questi virus in nessun momento di questo studio)

   • Virus dell'epatite B (HBV), a meno che non sia stato precedentemente eradicato con successo con farmaci antivirali sospesi da almeno 90 giorni prima dello screening
   • Infezione da virus dell'epatite C (HCV), a meno che non sia stata precedentemente eradicata con successo con farmaci antivirali che sono stati interrotti per almeno 90 giorni prima dello screening
   • Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

   vii. Condizioni di malassorbimento

   • Malattia infiammatoria intestinale attiva (è accettabile la sospensione e l'assenza di farmaci)
   • Celiachia (in remissione con dieta priva di glutine è accettabile)
   • Rimozione chirurgica di una lunghezza significativa dell'intestino

   viii. Disturbo convulsivo attivo (incluso controllato con farmaci antiepilettici)

   ix. Malattie psichiatriche che… • Sono o sono state scompensate entro 1 anno dallo screening e/o

   • Richiede l'uso di farmaci antipsicotici antidopaminergici, inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici o litio

     X. Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).

   • A causa della presenza di chinino nel placebo dell'acqua tonica

   xi. Altre endocrinopatie:

   • Sindrome di Cushing (va bene se considerata in remissione dopo il trattamento, a condizione che non siano necessari corticosteroidi esogeni)
   • Insufficienza surrenalica
   • Aldosteronismo primario

   xii. Malattia tromboembolica venosa (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) o qualsiasi uso richiesto di anticoagulanti terapeutici

   XIII. Malignità attiva o neoplasia benigna ormonalmente attiva, ad eccezione delle indennità per:

   • Cancro della pelle non melanoma

   • Carcinoma tiroideo differenziato (solo stadio AJCC I)

8. Preoccupazione clinica per un aumentato rischio di sovraccarico di volume o ipotensione (pressione arteriosa sistolica <90 e/o pressione arteriosa diastolica <60 mm Hg), anche a causa di farmaci e/o problemi cardiaci/epatici/renali, come sopra elencato

9. Uso di determinati farmaci attualmente o entro 90 giorni prima dello screening:

   io. Farmaci prescritti utilizzati per una qualsiasi delle indicazioni nel precedente elenco di condizioni escluse o il loro uso entro 90 giorni prima dello screening, ad eccezione delle indennità per:

   • Statine per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari
   • Uso di farmaci prescritti per indicazioni diverse dalle diagnosi/scopi di esclusione sopra elencati (ad es. farmaci antiepilettici non idantoinici usati per indicazioni diverse dalle convulsioni, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi)/bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) usati per l'ipertensione non complicata piuttosto che per insufficienza cardiaca congestizia, ecc.) •• Si noti, come sopra, che sono esclusi i farmaci antidiabetici per qualsiasi indicazione entro 90 giorni dallo screening

   ii. Diuretici tiazidici

   iii. Farmaci vasodilatatori per qualsiasi indicazione: idralazina, nitrati, inibitori della fosfodiesterasi-5 (ad es. sildenafil, tadalafil), minoxidil (orale)

   iv. Fenitoina o fosfenitoina per qualsiasi indicazione

   v. Corticosteroidi orali o parenterali (a una dose superiore a 5 mg di prednisone al giorno o equivalente) per più di 3 giorni nei 90 giorni precedenti; sono consentite formulazioni topiche e inalate

   VI. Fludrocortisone

   vii. Oppiacei

10. Storia di chirurgia per la perdita di peso (bariatrica), tra cui:

    io. Fascia addominale regolabile

    ii. Gastrectomia a manica verticale

    iii. Bypass gastrico Roux-en-Y

    iv. Deviazione biliopancreatica

11. Preoccupazione clinica per l'uso eccessivo di alcol, anche sulla base della revisione della cartella clinica e/o del rapporto del partecipante sul consumo di più di 14 drink standard a settimana per i maschi o più di 7 drink standard a settimana per le femmine
12. Test antidroga sulle urine positivo
13. Fumo di tabacco attualmente o nei 6 mesi precedenti
14. Storia di infezione grave o malattia febbrile in corso entro 30 giorni dallo screening
15. Qualsiasi altra malattia o condizione o valore di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esporrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile e/o interferirebbe con l'analisi dei dati dello studio.
16. Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni del medicinale (compresi i sulfamidici), altri farmaci biologici, apparecchiature per infusione endovenosa, plastica, adesivo o silicone, anamnesi di reazioni nel sito di infusione con somministrazione endovenosa di altri medicinali o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso come giudicato dall'investigatore.
17. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico di qualsiasi terapia farmacologica sperimentale o uso di qualsiasi biologico entro 6 mesi prima dello screening o entro 5 emivite di un agente sperimentale o biologico, a seconda di quale sia il più lungo.