Glykämische Wirkung von Diazoxid bei NAFLD

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene im Alter von 18-65 Jahren (mit hochwirksamer Empfängnisverhütung im gebärfähigen Alter)
2. Body-Mass-Index von 27,0-35,0 kg/m2
3. Kann Englisch und/oder Spanisch in Wort und Schrift verstehen
4. Innerhalb von 14 Tagen nach Einverständniserklärung können Screening-Labore vor der Randomisierung gezogen und das Studienprotokoll initiiert werden
5. Diagnostiziert oder klinisch mit hohem Risiko für eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), auch bekannt als metabolisch-assoziierte Fettlebererkrankung (MAFLD), von einem Hepatologen oder einem anderen qualifizierten Arzt

6. Erfüllung einer der Definitionen der American Diabetes Association für Prädiabetes oder gestörte Nüchternglukose (IFG) in Screening-Laboren:

   ich. Prädiabetes: Hämoglobin A1c (HbA1c) 5,7-6,4 %

   ii. IFG: Plasmaglukose von 100–125 mg/dl nach ≥ 8-stündigem Fasten

7. Nüchtern-Hyperinsulinämie (Nüchtern-Insulinspiegel ≥ 15 µIU/ml) im Screening-Labor
8. Schriftliche Einverständniserklärung (auf Englisch oder Spanisch) und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act), die vom Teilnehmer eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen.

Ausschlusskriterien:

1. Es ist nicht möglich, eine Einverständniserklärung auf Englisch oder Spanisch abzugeben

2. Beim Screening-Besuch auftretende Bedenken (eine der folgenden):

   ich. Gewichtsverlust von ≥ 3,0 % des Ausgangswertes innerhalb der letzten 6 Monate

   ii. Abnormaler Blutdruck (auch während der Behandlung, falls verschrieben)

   • Systolischer Blutdruck < 95 mm Hg oder > 160 mm Hg und/oder
   • Diastolischer Blutdruck < 65 mm Hg oder > 100 mm Hg

   iii. Abnormale Ruheherzfrequenz ≤ 60 bpm oder ≥ 100 bpm • Sinusbrady- oder Tachykardie, die angemessen beurteilt und vom persönlichen Arzt des Rekruten als gutartig eingestuft wurde, kann nach Ermessen des PI zugelassen werden

   iv. Anormales Screening-Elektrokardiogramm (oder falls vorhanden, innerhalb der letzten 90 Tage durchgeführt)

   • Nicht-Sinus-Rhythmus
   • Signifikante Verlängerung des korrigierten QT-Segments (QTc) (≥ 480 ms)

   • Neue oder zuvor unbekannte ischämische Veränderungen, die bei wiederholtem EKG bestehen bleiben:

     •• ST-Streckenhebungen

     •• T-Wellen-Inversionen

     v. Labornachweis von Diabetes mellitus:

   • Hämoglobin A1c ≥ 6,5 % und/oder
   • Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 126 mg/dl

   vi. Positives qualitatives Serum-β-hCG (humanes Choriongonadotropin, Beta-Untereinheit; d. h. Schwangerschaftstest) bei Frauen im gebärfähigen Alter

   vii. Leberfunktionsstörungen

   • Transaminasen (AST oder ALT) > 2,0 x die Obergrenze des Normalwerts und/oder
   • Gesamtbilirubin > 1,25 x die obere Normgrenze

   VIII. Anormale Screening-Lipide

   • Triglyceride > 400 mg/dL und/oder
   • LDL-Cholesterin > 190 mg/dl

   ix. Abnormale Screening-Serumelektrolyte (einer der folgenden) • Natrium-, Kalium-, Chlorid- oder Bikarbonatspiegel, die gemäß der klinischen Beurteilung des PI als klinisch signifikant angesehen werden

   • Kreatinin entspricht der geschätzten glomerulären Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m2

   X. Harnsäurespiegel über der oberen Normgrenze

   xi. Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase unter der unteren Normgrenze

3. Covid-19 Vorsichtsmaßnahmen

   ich. Unwilligkeit, die Maskenpflicht gemäß der Krankenhausrichtlinie einzuhalten

   ii. Aktives, dokumentiertes COVID-19 zu jeder Zeit nach dem Screening

4. Reproduktive Bedenken

   ich. Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden, definiert als:

   • Operative Sterilisation (z. B. beidseitiger Tubenverschluss, beidseitige Ovarektomie und/oder Salpingektomie, Hysterektomie)
   • Kombinierte orale Kontrazeptiva, die täglich eingenommen werden, auch während der Studie
   • Intrauterinpessar (Levonorgestrel freisetzend oder Kupfer) aktiv zum Zeitpunkt der Studie
   • Medroxyprogesteronacetat (Depo-Provera®) Injektion aktiv zum Zeitpunkt der Studie
   • Zum Zeitpunkt der Studie aktive Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon® usw.).
   • Transdermales Norelgestromin/Ethinylestradiol-System (z. B. Ortho-Evra®), das zum Zeitpunkt der Studie aktiv war

   ii. Derzeit schwangere Frauen (getestet durch Serum- und/oder Urin-β-hCG)

   iii. Frauen, die derzeit stillen

5. Bedenken im Zusammenhang mit dem Glukosestoffwechsel

   ich. Vorgeschichte der Erfüllung einer der Definitionen der American Diabetes Association von Diabetes mellitus (d. h. manifester Diabetes):

   • Hämoglobin A1c ≥ 6,5 % oder schneller Anstieg der dokumentierten HbA1c-Werte, was klinische Bedenken hinsichtlich eines sich entwickelnden Insulinmangels hervorruft
   • Plasmaglukose ≥ 126 mg/dl nach 8-stündigem Fasten
   • Plasmaglukose von ≥ 200 mg/dL 2 h nach Einnahme einer 75-g-Glukoseladung
   • Zufälliger Plasmaglukosewert ≥ 200 mg/dl in Verbindung mit typischen hyperglykämischen Symptomen, diabetischer Ketoazidose oder hyperglykämisch-hyperosmolarem Zustand

   ii. Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus

   iii. Verwendung von Antidiabetika innerhalb der 90 Tage vor dem Screening, einschließlich derjenigen, die für andere Indikationen verschrieben wurden (z. B. Gewichtskontrolle, Wiederherstellung des Eisprungs beim polyzystischen Ovarialsyndrom), einschließlich:

   • Metformin, Thiazolidindione, Sulfonylharnstoffe, Meglitinide, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-Inhibitoren, Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten, Natrium-Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren, Amylin-Mimetika, Acarbose, Insulin

   iv. Klinische Bedenken wegen absolutem Insulinmangel (z. B. Typ-1-Diabetes, Erkrankung der Bauchspeicheldrüse)

6. Bedenken im Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel

   ich. Bekannte Diagnosen familiärer Hypercholesterinämie, familiärer kombinierter Hyperlipidämie oder familiärer Hyperchylomikronämie

   ii. Verwendung von anderen lipidsenkenden Arzneimitteln als Statinen zur Primärprävention innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening, einschließlich:

   • Statine zur Sekundärprävention oder Behandlung der familiären Hypercholesterinämie
   • PCSK9-Hemmer (Alirocumab, Evolocumab, Inclisiran) (bei Inclisiran ist die Anwendung innerhalb des Vorjahres ausgeschlossen)
   • Fibrate (z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Gemfibrozil)
   • Hochdosiertes Niacin (>100 mg täglich)
   • Fischöle oder gereinigte Ergänzungen von Omega-3-Fettsäuren
   • Vitamin-E-Ergänzungen

7. Bekannte, dokumentierte Vorgeschichte (d. h. nicht zu Studienzwecken neu gescreent/getestet) zum Zeitpunkt des Screenings einer der folgenden Erkrankungen:

   ich. Pathologie der Bauchspeicheldrüse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Neoplasie der Bauchspeicheldrüse
   • Chronische Pankreatitis
   • Akute Pankreatitis innerhalb der letzten 5 Jahre
   • Autoimmunpankreatitis
   • Chirurgische Entfernung eines beliebigen Teils der Bauchspeicheldrüse

   ii. Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Hinweis: unkomplizierte Hypertonie ist kein Ausschluss)

   • Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung
   • Stabile oder instabile Angina
   • Herzinfarkt
   • Ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke
   • Karotisstenose in der Bildgebung
   • Periphere arterielle Verschlusskrankheit (Claudicatio)
   • Anwendung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (Aspirin + P2Y12-Hemmer)
   • Geschichte der perkutanen Koronarintervention
   • Herzrhythmusstörungen
   • Herzinsuffizienz einer Klasse der New York Heart Association
   • Herzklappenerkrankungen (z. B. Aortenstenose)
   • Pulmonale Hypertonie

   iii. Chronische Nierenerkrankung, Stufe 2 oder höher (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m2), gleich welcher Ursache

   iv. Andere chronische Lebererkrankung als unkomplizierte NAFLD, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Fortgeschrittene Leberfibrose, bestimmt durch nicht-invasive Tests
   • Zirrhose jeglicher Ätiologie
   • Autoimmunhepatitis oder andere rheumatologische Erkrankungen, die die Leber betreffen
   • Biliopathie (z. B. progressive sklerosierende Cholangitis, primär biliäre Cholangitis)
   • Chronische Leberinfektion (z. B. Virushepatitis, Parasitenbefall)
   • Hepatozelluläres Karzinom

   • Infiltrative Erkrankungen (z. B. Sarkoidose, Hämochromatose, Morbus Wilson)

     v. Gicht

   vi. Chronische Viruserkrankung (Hinweis: Diagnose nur auf der Grundlage der Krankengeschichte; die Prüfärzte werden zu keinem Zeitpunkt in dieser Studie auf eines dieser Viren testen)

   • Hepatitis-B-Virus (HBV), es sei denn, es wurde zuvor erfolgreich mit antiviralen Medikamenten ausgerottet, die mindestens 90 Tage vor dem Screening abgesetzt wurden
   • Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, es sei denn, sie wurde zuvor erfolgreich mit antiviralen Medikamenten ausgerottet, die vor dem Screening mindestens 90 Tage lang abgesetzt wurden
   • Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

   vii. Malabsorptive Bedingungen

   • Aktive entzündliche Darmerkrankung (ruhig und ohne Medikamente ist akzeptabel)
   • Zöliakie (in Remission bei glutenfreier Ernährung akzeptabel)
   • Chirurgische Entfernung einer erheblichen Länge des Darms

   VIII. Aktives Anfallsleiden (einschließlich kontrolliert mit Antiepileptika)

   ix. Psychiatrische Erkrankungen, die… • innerhalb eines Jahres nach dem Screening dekompensiert sind oder wurden, und/oder

   • Erfordern die Verwendung von antidopaminergen Antipsychotika, Monoaminoxidase-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva oder Lithium

     X. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel

   • Aufgrund des Vorhandenseins von Chinin in Tonic Water Placebo

   xi. Andere Endokrinopathien:

   • Cushing-Syndrom (in Ordnung, wenn nach der Behandlung eine Remission in Betracht gezogen wird, vorausgesetzt, dass keine exogenen Kortikosteroide erforderlich sind)
   • Nebennieren-Insuffizienz
   • Primärer Aldosteronismus

   xii. Venöse thromboembolische Erkrankung (tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) oder jede erforderliche Anwendung einer therapeutischen Antikoagulation

   xiii. Aktive Malignität oder hormonell aktive gutartige Neubildung, mit Ausnahme von Zulagen für:

   • Hautkrebs ohne Melanom

   • Differenzierter Schilddrüsenkrebs (nur AJCC Stadium I)

8. Klinische Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos einer Volumenüberlastung oder Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 und/oder diastolischer Blutdruck < 60 mm Hg), einschließlich aufgrund von Medikamenten und/oder Herz-/Leber-/Nierenproblemen, wie oben aufgeführt

9. Verwendung bestimmter Medikamente derzeit oder innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening:

   ich. Verschriebene Medikamente, die für eine der Indikationen in der vorstehenden Liste der ausgeschlossenen Erkrankungen verwendet werden, oder deren Verwendung innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening, mit Ausnahme von Zulagen für:

   • Statine zur Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
   • Verwendung von Arzneimitteln, die für andere Indikationen als die oben aufgeführten Ausschlussdiagnosen/Zwecke verschrieben wurden (z. B. Nicht-Hydantoin-Antiepileptika, die für Indikationen ohne Krampfanfälle verwendet werden, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEi)/Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB), die für unkomplizierte Hypertonie verwendet werden, anstatt für dekompensierte Herzinsuffizienz usw.) •• Beachten Sie, wie oben, dass Antidiabetika für alle Indikationen innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening ausgeschlossen sind

   ii. Thiazid-Diuretika

   iii. Vasodilatierende Medikamente für jede Indikation: Hydralazin, Nitrate, Phosphodiesterase-5-Hemmer (z. B. Sildenafil, Tadalafil), Minoxidil (oral)

   iv. Phenytoin oder Fosphenytoin für jede Indikation

   v. Orale oder parenterale Kortikosteroide (mehr als 5 mg Prednison täglich oder Äquivalent) für mehr als 3 Tage innerhalb der letzten 90 Tage; topische und inhalative Formulierungen sind zulässig

   vi. Fludrocortison

   vii. Opioide

10. Geschichte der Gewichtsverlust (bariatrischen) Chirurgie, einschließlich:

    ich. Verstellbares Beckenband

    ii. Vertikale Sleeve-Gastrektomie

    iii. Roux-en-Y-Magenbypass

    iv. Biliopankreatische Ablenkung

11. Klinische Besorgnis wegen übermäßigem Alkoholkonsum, einschließlich basierend auf der Überprüfung der Krankenakte und/oder dem Bericht des Teilnehmers über den Konsum von mehr als 14 Standardgetränken pro Woche für Männer oder mehr als 7 Standardgetränke pro Woche für Frauen
12. Positiver Urin-Drogenscreen
13. Tabakrauchen derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate
14. Vorgeschichte einer schweren Infektion oder anhaltenden fieberhaften Erkrankung innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
15. Alle anderen Krankheiten oder Zustände oder Laborwerte, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer einem unannehmbaren Risiko aussetzen und/oder die Analyse der Studiendaten beeinträchtigen würden.
16. Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Arzneimittelformulierungen (einschließlich Sulfa-Medikamente), andere Biologika, IV-Infusionsbesteck, Kunststoffe, Klebstoffe oder Silikone, Reaktionen an der Infusionsstelle in der Vorgeschichte bei intravenöser Verabreichung anderer Arzneimittel oder anhaltende klinisch relevante Allergie/Überempfindlichkeit wie vom Ermittler beurteilt.
17. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie einer Prüfmedikamententherapie oder Verwendung von Biologika innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines Prüfpräparats oder Biologikums, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.