二氮嗪在 NAFLD 中的血糖作用

纳入标准：

1. 18-65岁的成年人（有生育能力的使用高效避孕措施）
2. 体重指数 27.0-35.0 公斤/平方米
3. 能够理解书面和口头英语和/或西班牙语
4. 能够在知情同意后 14 天内抽取随机化前筛选实验室并启动研究方案
5. 被肝病学家或其他合格医师诊断或临床判断为非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，也称为代谢相关脂肪性肝病 (MAFLD) 的高危人群

6. 在筛查实验室中满足美国糖尿病协会对前驱糖尿病或空腹血糖受损 (IFG) 的定义：

   我。糖尿病前期：糖化血红蛋白 (HbA1c) 5.7-6.4%

   二. IFG：禁食 ≥ 8 小时后血浆葡萄糖为 100-125 mg/dL

7. 筛选实验室的空腹高胰岛素血症（空腹胰岛素水平 ≥ 15 µIU/mL）
8. 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前，从参与者那里获得的书面知情同意书（英语或西班牙语）和任何当地要求的授权（例如，健康保险携带和责任法案）。

排除标准：

1. 无法提供英语或西班牙语的知情同意书

2. 筛选访问时出现的问题（以下任何一项）：

   我。在过去 6 个月内体重减轻 ≥ 基线的 3.0%

   二.血压异常（包括治疗，如果有处方）

   • 收缩压 < 95 毫米汞柱或 > 160 毫米汞柱，和/或
   • 舒张压 < 65 毫米汞柱或 > 100 毫米汞柱

   三. 异常静息心率 ≤ 60 bpm 或 ≥ 100 bpm • PI 可酌情允许经新兵私人医生适当评估并认为是良性的窦性心动过缓或心动过速

   四.心电图筛查异常（或如果有存档，则在前 90 天内进行）

   • 非窦性心律
   • 显着校正的 QT 段 (QTc) 延长（≥ 480 毫秒）

   • 新的或以前未知的缺血性变化在重复 EKG 时持续存在：

     •• ST段抬高

     •• T波倒置

     v. 糖尿病的实验室证据：

   • 血红蛋白 A1c ≥ 6.5%，和/或
   • 空腹血糖 ≥ 126 mg/dL

   六.育龄妇女血清 β-hCG（人绒毛膜促性腺激素，β 亚基；即妊娠试验）定性阳性

   七. 肝功能异常

   • 转氨酶（AST 或 ALT）> 2.0 x 正常上限，和/或
   • 总胆红素 > 1.25 x 正常上限

   八。 异常筛查血脂

   • 甘油三酯 > 400 mg/dL，和/或
   • LDL-胆固醇 > 190 mg/dL

   九。异常筛查血清电解质（以下任何一项） • 根据 PI 的临床判断，钠、钾、氯化物或碳酸氢盐水平被认为具有临床意义

   • 肌酐等于估计的肾小球滤过率 < 60 mL/min/1.73 平方米

   X。尿酸水平高于正常上限

   十一。 6-磷酸葡萄糖脱氢酶低于正常值下限

3. 2019冠状病毒病预防措施

   我。不愿意遵守医院政策的掩蔽要求

   二.筛选后任何时间活跃的、记录在案的 COVID-19

4. 生殖问题

   我。未使用高效避孕措施的育龄妇女，定义为：

   • 手术绝育（例如，双侧输卵管阻塞、双侧卵巢切除术和/或输卵管切除术、子宫切除术）
   • 每天服用复方口服避孕药，包括在研究期间
   • 宫内节育器（左炔诺孕酮洗脱或铜）在研究时处于活动状态
   • 醋酸甲羟孕酮 (Depo-Provera®) 注射液在研究期间有效
   • 依托孕烯植入物（例如 Implanon® 等）在研究期间处于活动状态
   • Norelgestromin/ethinyl estradiol 透皮系统（例如，Ortho-Evra®）在研究期间处于活动状态

   二.目前怀孕的妇女（通过血清和/或尿液 β-hCG 检测）

   三. 目前正在哺乳的妇女

5. 与葡萄糖代谢相关的问题

   我。满足美国糖尿病协会对糖尿病的任何定义（即明显糖尿病）的历史：

   • 血红蛋白 A1c ≥ 6.5%，或记录的 HbA1c 值快速上升导致临床关注胰岛素缺乏症
   • 禁食 8 小时后血浆葡萄糖 ≥ 126 mg/dL
   • 摄入 75 g 葡萄糖负荷后 2 小时血浆葡萄糖≥ 200 mg/dL
   • 随机血糖 ≥ 200 mg/dL，伴有典型的高血糖症状、糖尿病酮症酸中毒或高血糖-高渗状态

   二.妊娠糖尿病史

   三. 在筛选前 90 天内使用抗糖尿病药物，包括针对其他适应症（例如体重控制、恢复排卵或多囊卵巢综合征）开出的药物，包括：

   • 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶 4 (DPP4) 抑制剂、胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂、胰淀素模拟物、阿卡波糖、胰岛素

   四.胰岛素绝对缺乏的临床关注（例如，1 型糖尿病、胰腺疾病）

6. 与脂质代谢有关的问题

   我。家族性高胆固醇血症、家族性联合高脂血症或家族性高乳糜微粒血症的已知诊断

   二.筛选前 90 天内使用除他汀类药物以外的降脂药物进行一级预防，包括：

   • 用于家族性高胆固醇血症二级预防或治疗的他汀类药物
   • PCSK9 抑制剂（alirocumab、evolocumab、inclisiran）（对于 inclisiran，排除在前一年内使用过的药物）
   • 贝特类药物（例如，非诺贝特、氯贝特、吉非贝齐）
   • 高剂量烟酸（每天 >100 毫克）
   • 鱼油或 omega-3 脂肪酸的纯化补充剂
   • 维生素E补充剂

7. 已知的、记录在案的病史（即，不为研究目的进行新的筛查/测试），在筛查时，有以下任何一种医疗状况：

   我。胰腺病理学，包括但不限于：

   • 胰腺肿瘤
   • 慢性胰腺炎
   • 过去 5 年内患过急性胰腺炎
   • 自身免疫性胰腺炎
   • 手术切除胰腺的任何部分

   二.心血管疾病（注意，不排除单纯性高血压）

   • 动脉粥样硬化性心血管疾病
   • 稳定型或不稳定型心绞痛
   • 心肌梗塞
   • 缺血性或出血性中风，或短暂性脑缺血发作
   • 影像学上的颈动脉狭窄
   • 外周动脉疾病（跛行）
   • 使用双重抗血小板疗法（阿司匹林 + P2Y12 抑制剂）
   • 经皮冠状动脉介入治疗史
   • 心律异常
   • 任何纽约心脏协会等级的充血性心力衰竭
   • 瓣膜性心脏病（例如主动脉瓣狭窄）
   • 肺动脉高压

   三. 慢性肾脏病，第 2 阶段或更高阶段（估计肾小球滤过率 < 60 mL/min/1.73 m2), 任何原因

   四.非复杂性 NAFLD 以外的慢性肝病，包括但不限于：

   • 非侵入性检测确定的晚期肝纤维化
   • 任何病因的肝硬化
   • 自身免疫性肝炎或其他影响肝脏的风湿病
   • 胆道病（例如进行性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎）
   • 慢性肝脏感染（例如，病毒性肝炎、寄生虫感染）
   • 肝细胞癌

   • 浸润性疾病（例如，结节病、血色素沉着症、Wilson 病）

     诉痛风

   六.慢性病毒性疾病（注意，仅根据病史进行诊断；研究人员不会在本研究的任何时候检测这些病毒中的任何一种）

   • 乙型肝炎病毒 (HBV)，除非之前已使用抗病毒药物成功根除且在筛查前已停用至少 90 天
   • 丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，除非之前使用抗病毒药物成功根除且在筛查前已停药至少 90 天
   • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染

   七.吸收不良情况

   • 活动性炎症性肠病（可以接受静止和停药）
   • 乳糜泻（无麸质饮食可以缓解）
   • 手术切除相当长的肠

   八。 活动性癫痫症（包括用抗癫痫药物控制）

   九。精神疾病…… • 在筛选后 1 年内失代偿，和/或

   • 需要使用抗多巴胺能抗精神病药、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药或锂

     X。 6-磷酸葡萄糖脱氢酶 (G6PD) 缺乏症

   • 由于滋补水安慰剂中存在奎宁

   十一。其他内分泌疾病：

   • 库欣综合征（如果考虑在治疗后缓解，则可以，前提是不需要外源性皮质类固醇）
   • 肾上腺功能不全
   • 原发性醛固酮增多症

   十二。 静脉血栓栓塞性疾病（深静脉血栓形成或肺栓塞）或任何需要使用治疗性抗凝剂

   十三。 活动性恶性肿瘤或荷尔蒙活动性良性肿瘤，但不包括：

   • 非黑色素瘤皮肤癌

   • 分化型甲状腺癌（仅限 AJCC I 期）

8. 临床关注容量超负荷或低血压（收缩压 <90 和/或舒张压 <60 mm Hg）的风险增加，包括由于药物和/或心脏/肝脏/肾脏问题，如上所述

9. 当前或筛选前 90 天内使用某些药物：

   我。用于上述排除条件列表中任何适应症的处方药，或在筛选前 90 天内使用的处方药，以下情况除外：

   • 他汀类药物用于心血管疾病的一级预防
   • 使用针对上述排除性诊断/目的以外的适应症开出的药物（例如，用于非癫痫发作适应症的非乙内酰脲类抗癫痫药，用于无并发症高血压的血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEi)/血管紧张素受体阻滞剂 (ARB)，而不是用于充血性心力衰竭等） •• 请注意，如上所述，筛选后 90 天内用于任何适应症的抗糖尿病药物均被排除在外

   二.噻嗪类利尿剂

   三. 适用于任何适应症的血管扩张药物：肼屈嗪、硝酸盐、磷酸二酯酶 5 抑制剂（例如西地那非、他达拉非）、米诺地尔（口服）

   四.苯妥英钠或磷苯妥英钠用于任何适应症

   v. 在之前的 90 天内口服或注射皮质类固醇（每日剂量大于泼尼松 5 毫克，或同等剂量）超过 3 天；允许局部和吸入制剂

   六.氟氢可的松

   七.阿片类药物

10. 减肥（减肥）手术史，包括：

    我。可调节搭接带

    二.垂直袖状胃切除术

    三. Roux-en-Y 胃旁路术

    四.胆胰分流术

11. 对酒精过度使用的临床关注，包括基于图表审查和/或参与者关于男性每周饮酒超过 14 标准杯或女性每周饮酒超过 7 标准杯的报告
12. 阳性尿液药物筛查
13. 当前或过去 6 个月内吸烟
14. 筛选后 30 天内有严重感染史或持续发热性疾病
15. 研究者认为会使参与者处于不可接受的风险和/或干扰研究数据分析的任何其他疾病或状况或实验室值。
16. 已知对医药产品配方（包括磺胺类药物）、其他生物制剂、静脉输液设备、塑料、粘合剂或硅胶的任何成分过敏/超敏反应，输液部位与其他药物静脉给药反应史，或持续的临床重要过敏/超敏反应据调查员判断。
17. 在筛选前 6 个月内或在研究药物或生物制剂的 5 个半衰期内（以较长者为准）同时参加另一项任何研究性药物治疗或使用任何生物制品的临床研究。