Efekt glikemiczny diazoksydu w NAFLD

Kryteria przyjęcia:

1. Dorośli w wieku 18-65 lat (stosujący wysoce skuteczną antykoncepcję w wieku rozrodczym)
2. Wskaźnik masy ciała 27,0-35,0 kg/m2
3. Rozumie w mowie i piśmie język angielski i/lub hiszpański
4. Możliwość sporządzenia badań przesiewowych przed randomizacją i zainicjowania protokołu badania w ciągu 14 dni od uzyskania świadomej zgody
5. Zdiagnozowana lub klinicznie oceniona jako grupa wysokiego ryzyka niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), znanej również jako metaboliczna stłuszczeniowa choroba wątroby (MAFLD), przez hepatologa lub innego wykwalifikowanego lekarza

6. Spełnienie jednej z definicji American Diabetes Association dla stanu przedcukrzycowego lub nieprawidłowej glukozy na czczo (IFG) w laboratoriach przesiewowych:

   I. Stan przedcukrzycowy: Hemoglobina A1c (HbA1c) 5,7-6,4%

   II. IFG: stężenie glukozy w osoczu 100-125 mg/dl po ≥ 8 h na czczo

7. Hiperinsulinemia na czczo (stężenie insuliny na czczo ≥ 15 µIU/ml) w badaniach przesiewowych
8. Pisemna świadoma zgoda (w języku angielskim lub hiszpańskim) oraz wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. Ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych) uzyskane od uczestnika przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Nie można udzielić świadomej zgody w języku angielskim lub hiszpańskim

2. Obawy pojawiające się podczas wizyty przesiewowej (dowolne z poniższych):

   I. Utrata masy ciała ≥ 3,0% wartości wyjściowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy

   II. Nieprawidłowe ciśnienie krwi (w tym podczas leczenia, jeśli zostało przepisane)

   • Skurczowe ciśnienie krwi < 95 mm Hg lub > 160 mm Hg i/lub
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi < 65 mm Hg lub > 100 mm Hg

   iii. Nieprawidłowe tętno spoczynkowe ≤ 60 uderzeń na minutę lub ≥ 100 uderzeń na minutę • Brady- lub tachykardia zatokowa, która została odpowiednio oceniona i uznana za łagodną przez osobistego lekarza rekruta, może być dozwolona według uznania PI

   iv. Nieprawidłowy elektrokardiogram przesiewowy (lub jeśli jest w aktach, wykonany w ciągu ostatnich 90 dni)

   • Rytm inny niż zatokowy
   • Istotne skorygowane wydłużenie odcinka QT (QTc) (≥ 480 ms)

   • Nowe lub wcześniej nieznane zmiany niedokrwienne, które utrzymują się w powtórnym EKG:

     •• Uniesienia odcinka ST

     •• Inwersje załamka T

     v. Laboratoryjne dowody cukrzycy:

   • Hemoglobina A1c ≥ 6,5% i/lub
   • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 126 mg/dl

   wi. Dodatni jakościowy wynik β-hCG w surowicy (ludzka gonadotropina kosmówkowa, podjednostka beta; tj. test ciążowy) u kobiet w wieku rozrodczym

   VII. Zaburzenia czynności wątroby

   • Transaminazy (AST lub ALT) > 2,0 x górna granica normy i/lub
   • Bilirubina całkowita > 1,25 x górna granica normy

   VIII. Nieprawidłowe lipidy przesiewowe

   • Trójglicerydy > 400 mg/dl i/lub
   • cholesterol LDL > 190 mg/dl

   ix. Nieprawidłowe przesiewowe stężenie elektrolitów w surowicy (którekolwiek z poniższych) • Stężenia sodu, potasu, chlorków lub wodorowęglanów, które są uważane za istotne klinicznie zgodnie z oceną kliniczną PI

   • Kreatynina odpowiadająca szacowanej szybkości przesączania kłębuszkowego < 60 ml/min/1,73 m2

   X. Poziom kwasu moczowego powyżej górnej granicy normy

   xi. Dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa poniżej dolnej granicy normy

3. Covid-19 środki ostrożności

   I. Niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących maskowania zgodnie z polityką szpitala

   II. Aktywny, udokumentowany COVID-19 w dowolnym momencie po badaniu przesiewowym

4. Obawy reprodukcyjne

   I. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące wysoce skutecznej antykoncepcji, zdefiniowane jako:

   • Sterylizacja chirurgiczna (np. obustronna niedrożność jajowodów, obustronne wycięcie jajników i/lub salpingektomii, histerektomia)
   • Złożone doustne tabletki antykoncepcyjne przyjmowane codziennie, w tym podczas badania
   • Wkładka wewnątrzmaciczna (uwalniająca lewonorgestrel lub miedź) aktywna w czasie badania
   • Octan medroksyprogesteronu (Depo-Provera®) do wstrzykiwań aktywny w czasie badania
   • Implanty etonogestrelu (np. Implanon® itp.) aktywne w czasie badania
   • System transdermalny norelgestromin/etynyloestradiol (np. Ortho-Evra®) aktywny w czasie badania

   II. Kobiety w ciąży (badane na podstawie β-hCG w surowicy i/lub moczu)

   iii. Kobiety obecnie karmiące piersią

5. Obawy związane z metabolizmem glukozy

   I. Historia spełnienia którejkolwiek z definicji cukrzycy Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (tj. jawnej cukrzycy):

   • Hemoglobina A1c ≥ 6,5% lub szybki wzrost udokumentowanych wartości HbA1c powodujący kliniczne obawy rozwijającego się niedoboru insuliny
   • Stężenie glukozy w osoczu ≥ 126 mg/dl po 8 godzinach na czczo
   • Stężenie glukozy w osoczu ≥ 200 mg/dl po 2 godzinach od przyjęcia obciążenia 75 g glukozy
   • Przypadkowe stężenie glukozy w osoczu ≥ 200 mg/dl związane z typowymi objawami hiperglikemii, cukrzycową kwasicą ketonową lub stanem hiperglikemii-hiperosmolarnej

   II. Historia cukrzycy ciążowej

   iii. Stosowanie leków przeciwcukrzycowych w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym, w tym leków przepisanych z innych wskazań (np. kontrola masy ciała, przywrócenie owulacji w zespole policystycznych jajników), w tym:

   • Metformina, tiazolidynodiony, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP4), agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), mimetyki amyliny, akarboza, insulina

   iv. Kliniczne obawy dotyczące bezwzględnego niedoboru insuliny (np. cukrzyca typu 1, choroba trzustki)

6. Obawy związane z metabolizmem lipidów

   I. Znane rozpoznania rodzinnej hipercholesterolemii, rodzinnej złożonej hiperlipidemii lub rodzinnej hiperchylomikronemii

   II. Stosowanie leków hipolipemizujących innych niż statyny w profilaktyce pierwotnej w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym, w tym:

   • Statyny do wtórnej profilaktyki lub leczenia rodzinnej hipercholesterolemii
   • Inhibitory PCSK9 (alirokumab, ewolokumab, inclisiran) (w przypadku inclisiranu wyklucza się stosowanie w ciągu poprzedniego roku)
   • Fibraty (np. fenofibrat, klofibrat, gemfibrozyl)
   • Wysoka dawka niacyny (>100 mg dziennie)
   • Oleje rybie lub oczyszczone suplementy kwasów tłuszczowych omega-3
   • Suplementy witaminy E

7. Znana, udokumentowana historia (tj. niepoddawanie się nowym badaniom przesiewowym/badanym do celów badawczych), w czasie badania przesiewowego, któregokolwiek z następujących schorzeń:

   I. Patologia trzustki, w tym między innymi:

   • Nowotwór trzustki
   • Przewlekłe zapalenie trzustki
   • Ostre zapalenie trzustki w ciągu ostatnich 5 lat
   • Autoimmunologiczne zapalenie trzustki
   • Chirurgiczne usunięcie dowolnej części trzustki

   II. Choroba sercowo-naczyniowa (Uwaga: niepowikłane nadciśnienie tętnicze nie wyklucza)

   • Miażdżycowa choroba układu krążenia
   • Stabilna lub niestabilna dławica piersiowa
   • Zawał mięśnia sercowego
   • Udar niedokrwienny lub krwotoczny lub przejściowy atak niedokrwienny
   • Zwężenie tętnicy szyjnej w obrazowaniu
   • Choroba tętnic obwodowych (chromanie)
   • Zastosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej (aspiryna + inhibitor P2Y12)
   • Historia przezskórnej interwencji wieńcowej
   • Zaburzenia rytmu serca
   • Zastoinowa niewydolność serca dowolnej klasy New York Heart Association
   • Wada zastawkowa serca (np. zwężenie zastawki aortalnej)
   • Nadciśnienie płucne

   iii. Przewlekła choroba nerek, stopień 2 lub wyższy (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego < 60 ml/min/1,73 m2), z dowolnej przyczyny

   iv. Przewlekła choroba wątroby inna niż niepowikłana NAFLD, w tym między innymi:

   • Zaawansowane zwłóknienie wątroby, określone w badaniach nieinwazyjnych
   • Marskość wątroby o dowolnej etiologii
   • Autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub inne zaburzenie reumatologiczne wpływające na wątrobę
   • Biliopatia (np. postępujące stwardniające zapalenie dróg żółciowych, pierwotne zapalenie dróg żółciowych)
   • Przewlekła infekcja wątroby (np. wirusowe zapalenie wątroby, inwazja pasożytnicza)
   • Rak wątrobowokomórkowy

   • Zaburzenia naciekowe (np. sarkoidoza, hemochromatoza, choroba Wilsona)

     v. Dna moczanowa

   wi. Przewlekła choroba wirusowa (uwaga: diagnoza oparta wyłącznie na historii medycznej; badacze nie będą przeprowadzać testów na obecność żadnego z tych wirusów w żadnym momencie tego badania)

   • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), chyba że został wcześniej skutecznie wyeliminowany za pomocą leków przeciwwirusowych, które zostały odstawione na co najmniej 90 dni przed badaniem przesiewowym
   • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), chyba że zostało wcześniej skutecznie wyeliminowane lekami przeciwwirusowymi, które zostały odstawione na co najmniej 90 dni przed badaniem przesiewowym
   • Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

   VII. Warunki złego wchłaniania

   • Aktywna nieswoista choroba zapalna jelit (dopuszczalne jest spoczynkowe i nieleczone)
   • Celiakia (w remisji na diecie bezglutenowej dopuszczalna)
   • Chirurgiczne usunięcie znacznej długości jelita

   VIII. Aktywne napady padaczkowe (w tym kontrolowane lekami przeciwpadaczkowymi)

   ix. Choroby psychiczne, które… • Są lub zostały zdekompensowane w ciągu 1 roku od badania przesiewowego i/lub

   • Wymagają stosowania leków przeciwpsychotycznych o działaniu przeciwdopaminergicznym, inhibitorów monoaminooksydazy, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub litu

     X. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).

   • Ze względu na obecność chininy w wodzie tonizującej placebo

   xi. Inne endokrynopatie:

   • Zespół Cushinga (w porządku, jeśli rozważa się remisję po leczeniu, pod warunkiem, że nie są wymagane egzogenne kortykosteroidy)
   • Niedoczynność nadnerczy
   • Pierwotny aldosteronizm

   XII. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna) lub wymagane stosowanie terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych

   XIII. Aktywny nowotwór złośliwy lub hormonalnie aktywny nowotwór łagodny, z wyjątkiem dodatków na:

   • Nieczerniakowy rak skóry

   • Zróżnicowany rak tarczycy (tylko stopień I wg AJCC)

8. Obawy kliniczne związane ze zwiększonym ryzykiem przeciążenia objętościowego lub niedociśnienia (skurczowe ciśnienie krwi <90 i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi <60 mm Hg), w tym z powodu leków i/lub problemów z sercem/wątrobą/nerkami, jak wymieniono powyżej

9. Stosowanie niektórych leków obecnie lub w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym:

   I. Leki na receptę stosowane w przypadku któregokolwiek ze wskazań z powyższej listy wykluczonych schorzeń lub ich stosowanie w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem dodatków na:

   • Statyny w prewencji pierwotnej chorób układu krążenia
   • Stosowanie leków przepisanych ze wskazań innych niż wymienione powyżej rozpoznania wykluczające/celów (np. leki przeciwpadaczkowe inne niż hydantoina stosowane we wskazaniach innych niż napady padaczkowe, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEi)/blokery receptora angiotensyny (ARB) stosowane w leczeniu niepowikłanego nadciśnienia tętniczego zamiast zastoinowa niewydolność serca itp.) •• Należy pamiętać, jak powyżej, że leki przeciwcukrzycowe stosowane we wszystkich wskazaniach w ciągu 90 dni od badania przesiewowego są wykluczone

   II. Diuretyki tiazydowe

   iii. Leki rozszerzające naczynia we wszystkich wskazaniach: hydralazyna, azotany, inhibitory 5-fosfodiesterazy (np. sildenafil, tadalafil), minoksydyl (doustnie)

   iv. Fenytoina lub fosfenytoina w dowolnym wskazaniu

   v. Doustne lub pozajelitowe kortykosteroidy (w dawce większej niż 5 mg prednizonu na dobę lub równoważna) przez ponad 3 dni w ciągu ostatnich 90 dni; dozwolone są preparaty miejscowe i wziewne

   wi. Fludrokortyzon

   VII. Opioidy

10. Historia chirurgii odchudzającej (bariatrycznej), w tym:

    I. Regulowane paski biodrowe

    II. Pionowa rękawowa resekcja żołądka

    iii. Bypass żołądka Roux-en-Y

    iv. Dywersja żółciowo-trzustkowa

11. Kliniczne obawy związane z nadużywaniem alkoholu, w tym na podstawie przeglądu wykresów i/lub raportu uczestnika dotyczącego spożywania ponad 14 standardowych porcji tygodniowo w przypadku mężczyzn lub ponad 7 standardowych porcji tygodniowo w przypadku kobiet
12. Pozytywny test narkotykowy w moczu
13. Palenie tytoniu obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy
14. Historia ciężkiej infekcji lub trwającej choroby przebiegającej z gorączką w ciągu 30 dni od badania przesiewowego
15. Jakakolwiek inna choroba lub stan lub wartość laboratoryjna, która w opinii badacza naraziłaby uczestnika na niedopuszczalne ryzyko i/lub zakłóciłaby analizę danych z badania.
16. Znana alergia/nadwrażliwość na którykolwiek składnik postaci produktu leczniczego (w tym leki sulfonamidowe), inne leki biologiczne, sprzęt do infuzji dożylnych, tworzywa sztuczne, klej lub silikon, reakcje w miejscu infuzji po podaniu dożylnym innych leków lub trwająca klinicznie istotna alergia/nadwrażliwość jak ocenia śledczy.
17. Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego dowolnej eksperymentalnej terapii lekowej lub stosowanie jakichkolwiek leków biologicznych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego środka lub leku biologicznego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.