Glykemisch effect van diazoxide bij NAFLD

Inclusiecriteria:

1. Volwassenen van 18-65 jaar (die zeer effectieve anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden)
2. Body mass index van 27,0-35,0 kg/m²
3. In staat om geschreven en gesproken Engels en/of Spaans te begrijpen
4. In staat om pre-randomisatie screening labs te laten tekenen en onderzoeksprotocol te starten binnen 14 dagen na geïnformeerde toestemming
5. Gediagnosticeerd met, of klinisch beoordeeld als een hoog risico op, niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), ook bekend als metabool-geassocieerde leververvetting (MAFLD), door een hepatoloog of een andere gekwalificeerde arts

6. Voldoen aan een van de definities van de American Diabetes Association voor prediabetes of gestoorde nuchtere glucose (IFG) in screeningslaboratoria:

   i. Prediabetes: hemoglobine A1c (HbA1c) 5,7-6,4%

   ii. IFG: plasmaglucose van 100-125 mg/dL na ≥ 8 uur vasten

7. Nuchtere hyperinsulinemie (nuchtere insulinespiegel ≥ 15 µIU/ml) in screeningslaboratoria
8. Schriftelijke geïnformeerde toestemming (in het Engels of Spaans) en eventueel lokaal vereiste toestemming (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act) verkregen van de deelnemer voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

Uitsluitingscriteria:

1. Kan geen geïnformeerde toestemming geven in het Engels of Spaans

2. Zorgen die ontstaan ​​tijdens het screeningsbezoek (een van de volgende):

   i. Gewichtsverlies van ≥ 3,0% van de uitgangswaarde in de voorgaande 6 maanden

   ii. Abnormale bloeddruk (ook tijdens de behandeling, indien voorgeschreven)

   • Systolische bloeddruk < 95 mm Hg of > 160 mm Hg, en/of
   • Diastolische bloeddruk < 65 mm Hg of > 100 mm Hg

   iii. Abnormale hartslag in rust ≤ 60 slagen per minuut of ≥ 100 slagen per minuut • Sinus brady- of tachycardie die correct is beoordeeld en als goedaardig wordt beschouwd door de persoonlijke arts van de rekruut kan worden toegestaan ​​naar goeddunken van PI

   iv. Abnormaal screening-elektrocardiogram (of indien geregistreerd, uitgevoerd in de afgelopen 90 dagen)

   • Niet-sinusritme
   • Aanzienlijke gecorrigeerde verlenging van het QT-segment (QTc) (≥ 480 ms)

   • Nieuwe of eerder onbekende ischemische veranderingen die aanhouden op herhaald ECG:

     •• ST-segment verhogingen

     •• T-golf inversies

     v. Laboratoriumbewijs van diabetes mellitus:

   • Hemoglobine A1c ≥ 6,5%, en/of
   • Nuchtere plasmaglucose ≥ 126 mg/dL

   vi. Positief kwalitatief serum β-hCG (humaan choriongonadotrofine, bèta-subeenheid; d.w.z. zwangerschapstest) bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd

   vii. Afwijkingen van de leverfunctie

   • Transaminasen (AST of ALT) > 2,0 x de bovengrens van normaal, en/of
   • Totaal bilirubine > 1,25 x de bovengrens van normaal

   viii. Abnormale screeninglipiden

   • Triglyceriden > 400 mg/dL, en/of
   • LDL-cholesterol > 190 mg/dL

   ix. Abnormale screeningserumelektrolyten (een van de volgende) • Natrium-, kalium-, chloride- of bicarbonaatspiegels die volgens het klinische oordeel van de PI als klinisch significant worden beschouwd

   • Creatinine komt overeen met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/1,73 m2

   X. Urinezuurspiegel boven de bovengrens van normaal

   xi. Glucose-6-fosfaatdehydrogenase onder de ondergrens van normaal

3. Voorzorgsmaatregelen covid-19

   i. Onwil om te voldoen aan de maskeringsvereisten volgens het ziekenhuisbeleid

   ii. Actieve, gedocumenteerde COVID-19 op elk moment na screening

4. Reproductieve zorgen

   i. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen zeer effectieve anticonceptie gebruiken, gedefinieerd als:

   • Chirurgische sterilisatie (bijv. bilaterale occlusie van de eileiders, bilaterale ovariëctomie en/of salpingectomie, hysterectomie)
   • Gecombineerde orale anticonceptiepillen die dagelijks worden ingenomen, ook tijdens het onderzoek
   • Spiraaltje (levonorgestrel-eluerend of koper) actief op het moment van het onderzoek
   • Medroxyprogesteronacetaat (Depo-Provera®) injectie actief op het moment van het onderzoek
   • Etonogestrel-implantaten (bijv. Implanon®, etc.) actief op het moment van de studie
   • Norelgestromin/ethinylestradiol transdermaal systeem (bijv. Ortho-Evra®) actief op het moment van de studie

   ii. Vrouwen die momenteel zwanger zijn (getest door serum en/of urine β-hCG)

   iii. Vrouwen die momenteel borstvoeding geven

5. Zorgen met betrekking tot het glucosemetabolisme

   i. Geschiedenis van het voldoen aan een van de definities van diabetes mellitus van de American Diabetes Association (d.w.z. openlijke diabetes):

   • Hemoglobine A1c ≥ 6,5%, of snelle stijging van gedocumenteerde HbA1c-waarden, waardoor klinische bezorgdheid ontstaat over een zich ontwikkelende insulinedeficiëntie
   • Plasmaglucose ≥ 126 mg/dL na 8 uur vasten
   • Plasmaglucose van ≥ 200 mg/dL 2 uur na inname van een glucoselading van 75 g
   • Willekeurige plasmaglucose ≥ 200 mg/dL geassocieerd met typische hyperglykemische symptomen, diabetische ketoacidose of hyperglykemie-hyperosmolaire toestand

   ii. Geschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus

   iii. Gebruik van antidiabetica binnen de 90 dagen voorafgaand aan de screening, inclusief die voorgeschreven voor andere indicaties (bijv. Gewichtsbeheersing, herstel van de ovulatie bij polycysteus ovariumsyndroom), waaronder:

   • Metformine, thiazolidinedionen, sulfonylureumderivaten, meglitiniden, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-remmers, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptoragonisten, natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)-remmers, amyline-mimetica, acarbose, insuline

   iv. Klinische zorg voor absolute insulinedeficiëntie (bijv. diabetes type 1, pancreasziekte)

6. Zorgen met betrekking tot het vetmetabolisme

   i. Bekende diagnoses van familiaire hypercholesterolemie, familiaire gecombineerde hyperlipidemie of familiaire hyperchylomicronemie

   ii. Gebruik van andere lipidenverlagende geneesmiddelen dan statines voor primaire preventie binnen de 90 dagen voorafgaand aan de screening, waaronder:

   • Statines voor secundaire preventie of behandeling van familiaire hypercholesterolemie
   • PCSK9-remmers (alirocumab, evolocumab, inclisiran) (voor inclisiran is gebruik in het voorgaande jaar uitgesloten)
   • Fibraten (bijv. fenofibraat, clofibraat, gemfibrozil)
   • Hoge dosis niacine (>100 mg per dag)
   • Visolie of gezuiverde supplementen van omega-3-vetzuren
   • Vitamine E-supplementen

7. Bekende, gedocumenteerde geschiedenis (d.w.z. niet opnieuw gescreend/getest voor studiedoeleinden), op het moment van screening, van een van de volgende medische aandoeningen:

   i. Pancreaspathologie, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Alvleesklier neoplasie
   • Chronische pancreatitis
   • Acute pancreatitis in de afgelopen 5 jaar
   • Auto-immuun pancreatitis
   • Chirurgische verwijdering van een deel van de pancreas

   ii. Hart- en vaatziekten (N.B. ongecompliceerde hypertensie is geen uitsluiting)

   • Atherosclerotische hart- en vaatziekten
   • Stabiele of onstabiele angina pectoris
   • Myocardinfarct
   • Ischemische of hemorragische beroerte, of voorbijgaande ischemische aanval
   • Stenose van de halsslagader op beeldvorming
   • Perifere arteriële ziekte (claudicatio)
   • Gebruik van dubbele plaatjesaggregatieremmers (aspirine + P2Y12-remmer)
   • Geschiedenis van percutane coronaire interventie
   • Hartritmestoornissen
   • Congestief hartfalen van elke klasse van de New York Heart Association
   • Hartklepaandoening (bijv. Aortastenose)
   • Pulmonale hypertensie

   iii. Chronische nierziekte, stadium 2 of hoger (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/1,73 m2), ongeacht de oorzaak

   iv. Chronische leverziekte anders dan ongecompliceerde NAFLD, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Gevorderde leverfibrose, zoals bepaald door niet-invasieve testen
   • Cirrose van elke etiologie
   • Auto-immuunhepatitis of andere reumatologische aandoening die de lever aantast
   • Biliopathie (bijv. progressieve scleroserende cholangitis, primaire biliaire cholangitis)
   • Chronische leverinfectie (bijv. virale hepatitis, parasitaire besmetting)
   • Hepatocellulair carcinoom

   • Infiltratieve aandoeningen (bijv. Sarcoïdose, hemochromatose, ziekte van Wilson)

     v. jicht

   vi. Chronische virale ziekte (N.B. diagnose alleen gebaseerd op medische geschiedenis; de onderzoekers zullen op geen enkel moment in dit onderzoek op een van deze virussen testen)

   • Hepatitis B-virus (HBV), tenzij eerder met succes uitgeroeid met antivirale middelen die gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de screening zijn stopgezet
   • Hepatitis C-virus (HCV)-infectie, tenzij eerder met succes uitgeroeid met antivirale middelen die gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de screening zijn stopgezet
   • Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).

   vii. Slecht absorberende omstandigheden

   • Actieve inflammatoire darmaandoening (rustige en niet-medicatie is acceptabel)
   • Coeliakie (in remissie op een glutenvrij dieet is acceptabel)
   • Chirurgische verwijdering van een aanzienlijke lengte van de darm

   viii. Actieve epileptische stoornis (inclusief onder controle gehouden met anti-epileptica)

   ix. Psychiatrische aandoeningen die... • binnen 1 jaar na screening gedecompenseerd zijn of zijn geweest, en/of

   • Vereist het gebruik van anti-dopaminerge antipsychotica, monoamineoxidaseremmers, tricyclische antidepressiva of lithium

     X. Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie

   • Vanwege de aanwezigheid van kinine in tonic water placebo

   xi. Andere endocrinopathieën:

   • Cushing-syndroom (oké als het na de behandeling in remissie wordt beschouwd, op voorwaarde dat er geen exogene corticosteroïden nodig zijn)
   • Bijnierinsufficiëntie
   • Primair aldosteronisme

   xii. Veneuze trombo-embolische ziekte (diepe veneuze trombose of longembolie) of elk vereist gebruik van therapeutische anticoagulantia

   xiii. Actieve maligniteit of hormonaal actief goedaardig neoplasma, met uitzondering van toeslagen voor:

   • Niet-melanome huidkanker

   • Gedifferentieerde schildklierkanker (alleen AJCC stadium I)

8. Klinische zorg voor een verhoogd risico op volumeoverbelasting of hypotensie (systolische bloeddruk <90 en/of diastolische bloeddruk <60 mm Hg), inclusief als gevolg van medicatie en/of hart-/lever-/nierproblemen, zoals hierboven vermeld

9. Gebruik van bepaalde medicijnen op dit moment of binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening:

   i. Voorgeschreven medicijnen gebruikt voor een van de indicaties in de voorgaande lijst van uitgesloten aandoeningen, of het gebruik ervan binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening, met uitzondering van vergoedingen voor:

   • Statines voor primaire preventie van hart- en vaatziekten
   • Gebruik van geneesmiddelen die worden voorgeschreven voor andere indicaties dan de hierboven vermelde uitsluitingsdiagnoses/doeleinden (bijv. niet-hydantoïne-anti-epileptica die worden gebruikt voor indicaties die geen epilepsie veroorzaken, angiotensine-converterende-enzymremmers (ACEi)/angiotensine-receptorblokkers (ARB) die worden gebruikt voor ongecompliceerde hypertensie in plaats van voor congestief hartfalen, enz.) •• Merk op, zoals hierboven, dat antidiabetica voor elke indicatie binnen 90 dagen na screening zijn uitgesloten

   ii. Thiazidediuretica

   iii. Vaatverwijdende geneesmiddelen voor elke indicatie: hydralazine, nitraten, fosfodiësterase-5-remmers (bijv. Sildenafil, tadalafil), minoxidil (oraal)

   iv. Fenytoïne of fosfenytoïne voor elke indicatie

   v. Orale of parenterale corticosteroïden (met meer dan 5 mg prednison per dag, of equivalent) gedurende meer dan 3 dagen binnen de voorgaande 90 dagen; topische en geïnhaleerde formuleringen zijn toegestaan

   vi. Fludrocortison

   vii. Opioïden

10. Geschiedenis van gewichtsverlies (bariatrische) chirurgie, waaronder:

    i. Verstelbare heupband

    ii. Gastrectomie met verticale sleeve

    iii. Roux-en-Y maagbypass

    iv. Biliopancreatische afleiding

11. Klinische zorg voor overmatig alcoholgebruik, inclusief op basis van beoordeling van de kaart en/of door deelnemersrapportage van het nuttigen van meer dan 14 standaarddranken per week voor mannen of meer dan 7 standaarddranken per week voor vrouwen
12. Positieve urinedrugscreening
13. Tabak roken momenteel of in de afgelopen 6 maanden
14. Geschiedenis van ernstige infectie of aanhoudende ziekte met koorts binnen 30 dagen na screening
15. Elke andere ziekte of aandoening of laboratoriumwaarde die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer een onaanvaardbaar risico zou geven en/of de analyse van onderzoeksgegevens zou verstoren.
16. Bekende allergie/overgevoeligheid voor een bestanddeel van de geneesmiddelformuleringen (inclusief sulfageneesmiddelen), andere biologische geneesmiddelen, IV-infuusapparatuur, kunststoffen, lijm of siliconen, voorgeschiedenis van reacties op de infusieplaats bij IV-toediening van andere geneesmiddelen, of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid naar het oordeel van de onderzoeker.
17. Gelijktijdige inschrijving in een andere klinische studie van een experimentele medicamenteuze behandeling of gebruik van biologische geneesmiddelen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening of binnen 5 halfwaardetijden van een onderzoeksmiddel of een biologisch geneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is.