Glykemisk effekt av diazoxid i NAFLD

Inklusionskriterier:

1. Vuxna i åldern 18-65 år (använder högeffektiva preventivmedel om de är i fertil ålder)
2. Kroppsmassaindex på 27,0-35,0 kg/m2
3. Kunna förstå engelska och/eller spanska i tal och skrift
4. Kunna rita laboratorier för screening före randomisering och initiera studieprotokoll inom 14 dagar efter informerat samtycke
5. Diagnostiserats med, eller kliniskt bedöms ha hög risk för, icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), även känd som metabolisk associerad fettleversjukdom (MAFLD), av hepatolog eller annan kvalificerad läkare

6. Uppfyller någon av American Diabetes Associations definitioner för prediabetes eller nedsatt fasteglukos (IFG) på screeninglaboratorier:

   i. Prediabetes: Hemoglobin A1c (HbA1c) 5,7-6,4 %

   ii. IFG: plasmaglukos på 100-125 mg/dL efter ≥ 8 timmars fasta

7. Fastande hyperinsulinemi (fastande insulinnivå ≥ 15 µIU/ml) på screeninglaboratorier
8. Skriftligt informerat samtycke (på engelska eller spanska) och eventuella lokalt erforderliga tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act) från deltagaren innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.

Exklusions kriterier:

1. Det går inte att ge informerat samtycke på engelska eller spanska

2. Bekymmer som uppstår vid screeningbesök (något av följande):

   i. Viktminskning på ≥ 3,0 % av baslinjen under de senaste 6 månaderna

   ii. Onormalt blodtryck (inklusive vid behandling, om ordinerats)

   • Systoliskt blodtryck < 95 mm Hg eller > 160 mm Hg, och/eller
   • Diastoliskt blodtryck < 65 mm Hg eller > 100 mm Hg

   iii. Onormal vilopuls ≤ 60 bpm eller ≥ 100 bpm • Sinusbrady- eller takykardi som har utvärderats på lämpligt sätt och ansetts vara godartad av rekrytens personliga läkare kan tillåtas efter PI:s gottfinnande

   iv. Onormal screening-elektrokardiogram (eller om det finns på fil, utfört inom föregående 90 d)

   • Icke-sinusrytm
   • Signifikant korrigerat QT-segment (QTc) förlängning (≥ 480 ms)

   • Nya eller tidigare okända ischemiska förändringar som kvarstår vid upprepat EKG:

     •• ST-segmentets höjder

     •• T-vågsinversioner

     v. Laboratoriebevis på diabetes mellitus:

   • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, och/eller
   • Fastande plasmaglukos ≥ 126 mg/dL

   vi. Positivt kvalitativt serum β-hCG (humant koriongonadotropin, betasubenhet; dvs graviditetstest) hos fertila kvinnor

   vii. Avvikelser i leverfunktionen

   • Transaminaser (ASAT eller ALAT) > 2,0 x den övre normalgränsen, och/eller
   • Totalt bilirubin > 1,25 x den övre normalgränsen

   viii. Onormal screening lipider

   • Triglycerider > 400 mg/dL och/eller
   • LDL-kolesterol > 190 mg/dL

   ix. Onormal screening av serumelektrolyter (något av följande) • Natrium-, kalium-, klorid- eller bikarbonatnivåer som anses vara kliniskt signifikanta enligt den kliniska bedömningen av PI

   • Kreatinin motsvarar uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 60 ml/min/1,73 m2

   x. Urinsyranivå över den övre normalgränsen

   xi. Glukos-6-fosfatdehydrogenas under den nedre normalgränsen

3. Covid-19 försiktighetsåtgärder

   i. Ovilja att följa maskeringskrav enligt sjukhuspolicy

   ii. Aktiv, dokumenterad COVID-19 när som helst efter screening

4. Reproduktiva bekymmer

   i. Kvinnor i fertil ålder som inte använder högeffektiva preventivmedel, definierade som:

   • Kirurgisk sterilisering (t.ex. bilateral tubal ocklusion, bilateral ooforektomi och/eller salpingektomi, hysterektomi)
   • Kombinerade p-piller tas dagligen, inklusive under studien
   • Intrauterin enhet (levonorgestrel-eluerande eller koppar) aktiv vid tidpunkten för studien
   • Medroxiprogesteronacetat (Depo-Provera®) injektion aktiv vid tidpunkten för studien
   • Etonogestrel-implantat (t.ex. Implanon®, etc.) aktiva vid tidpunkten för studien
   • Norelgestromin/etinylestradiol transdermalt system (t.ex. Ortho-Evra®) aktivt vid tidpunkten för studien

   ii. Kvinnor som för närvarande är gravida (testade med serum och/eller urin β-hCG)

   iii. Kvinnor som ammar för närvarande

5. Oro relaterade till glukosmetabolism

   i. Historia av att ha uppfyllt någon av American Diabetes Associations definitioner av diabetes mellitus (dvs öppen diabetes):

   • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, eller snabb ökning av dokumenterade HbA1c-värden som orsakar klinisk oro för utvecklande insulinbrist
   • Plasmaglukos ≥ 126 mg/dL efter 8 timmars fasta
   • Plasmaglukos på ≥ 200 mg/dL vid 2 timmar efter intag av 75 g glukos
   • Slumpmässig plasmaglukos ≥ 200 mg/dL associerad med typiska hyperglykemiska symtom, diabetisk ketoacidos eller hyperglykemiskt-hyperosmolärt tillstånd

   ii. Historik om graviditetsdiabetes mellitus

   iii. Användning av antidiabetiska läkemedel inom 90 dagar före screening, inklusive de som ordinerats för andra indikationer (t.ex. viktkontroll, återställande av ägglossning vid polycystiskt ovariesyndrom), inklusive:

   • Metformin, tiazolidindioner, sulfonylureor, meglitinider, dipeptidylpeptidas-4 (DPP4) hämmare, glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) receptoragonister, natrium-glukos cotransporter 2 (SGLT2) hämmare, amylinmimetika, akarbos, insulin

   iv. Klinisk oro för absolut insulinbrist (t.ex. typ 1-diabetes, pankreassjukdom)

6. Oro relaterade till lipidmetabolism

   i. Kända diagnoser av familjär hyperkolesterolemi, familjär kombinerad hyperlipidemi eller familjär hyperkylomikronemi

   ii. Användning av andra lipidsänkande läkemedel än statiner för primär prevention inom 90 dagar före screening, inklusive:

   • Statiner för sekundär prevention eller behandling av familjär hyperkolesterolemi
   • PCSK9-hämmare (alirocumab, evolocumab, inclisiran) (för inclisiran är användning under föregående år uteslutande)
   • Fibrater (t.ex. fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil)
   • Högdos niacin (>100 mg dagligen)
   • Fiskoljor eller renade tillskott av omega-3-fettsyror
   • E-vitamintillskott

7. Känd, dokumenterad historia (d.v.s. ska inte nyscreenas/testas för studieändamål), vid tidpunkten för screening, av något av följande medicinska tillstånd:

   i. Pankreaspatologi, inklusive men inte begränsat till:

   • Pankreatisk neoplasi
   • Kronisk pankreatit
   • Akut pankreatit under de senaste 5 åren
   • Autoimmun pankreatit
   • Kirurgiskt avlägsnande av någon del av bukspottkörteln

   ii. Kardiovaskulär sjukdom (OBS: okomplicerad hypertoni är inte uteslutande)

   • Aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
   • Stabil eller instabil angina
   • Hjärtinfarkt
   • Ischemisk eller hemorragisk stroke, eller övergående ischemisk attack
   • Halspulsåderstenos på avbildning
   • Perifer artärsjukdom (claudication)
   • Användning av dubbel antitrombocythämmare (aspirin + P2Y12-hämmare)
   • Historik av perkutant koronarintervention
   • Hjärtrytmavvikelser
   • Kongestiv hjärtsvikt av någon New York Heart Association-klass
   • Valvulär hjärtsjukdom (t.ex. aortastenos)
   • Pulmonell hypertoni

   iii. Kronisk njursjukdom, steg 2 eller högre (uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 60 ml/min/1,73 m2), oavsett orsak

   iv. Kronisk leversjukdom annan än okomplicerad NAFLD, inklusive men inte begränsat till:

   • Avancerad leverfibros, fastställd genom icke-invasiv testning
   • Cirros av någon etiologi
   • Autoimmun hepatit eller annan reumatologisk störning som påverkar levern
   • Biliopati (t.ex. progressiv skleroserande kolangit, primär biliär kolangit)
   • Kronisk leverinfektion (t.ex. viral hepatit, parasitangrepp)
   • Hepatocellulärt karcinom

   • Infiltrativa störningar (t.ex. sarkoidos, hemokromatos, Wilsons sjukdom)

     v. gikt

   vi. Kronisk virussjukdom (OBS diagnos baserad endast på medicinsk historia; utredarna kommer inte att testa för något av dessa virus vid något tillfälle i denna studie)

   • Hepatit B-virus (HBV), såvida det inte tidigare framgångsrikt utrotats med antivirala läkemedel som har avbrutits i minst 90 dagar före screening
   • Hepatit C-virus (HCV) infektion, såvida den inte tidigare framgångsrikt utrotats med antivirala läkemedel som har avbrutits i minst 90 dagar före screening
   • Humant immunbristvirus (HIV) infektion

   vii. Malabsorptiva tillstånd

   • Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (vilande och avstängd medicinering är acceptabelt)
   • Celiaki (i remission på glutenfri kost är acceptabelt)
   • Kirurgiskt avlägsnande av en betydande längd av tarmen

   viii. Aktiv anfallsstörning (inklusive kontrollerad med antiepileptika)

   ix. Psykiatriska sjukdomar som... • Är eller har dekompenserats inom 1 år efter screening och/eller

   • Kräv användning av antidopaminerga antipsykotiska läkemedel, monoaminoxidashämmare, tricykliska antidepressiva medel eller litium

     x. Brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD).

   • På grund av närvaron av kinin i tonic vatten placebo

   xi. Andra endokrinopatier:

   • Cushings syndrom (okej om det anses vara i remission efter behandling, förutsatt att inga exogena kortikosteroider krävs)
   • Adrenal insufficiens
   • Primär aldosteronism

   xii. Venös tromboembolisk sjukdom (djup ventrombos eller lungemboli) eller någon nödvändig användning av terapeutisk antikoagulering

   xiii. Aktiv malignitet, eller hormonellt aktiv godartad neoplasm, med undantag för ersättningar för:

   • Icke-melanom hudcancer

   • Differentierad sköldkörtelcancer (endast AJCC Stage I)

8. Klinisk oro för ökad risk för volymöverbelastning eller hypotoni (systoliskt blodtryck <90 och/eller diastoliskt blodtryck <60 mm Hg), inklusive på grund av mediciner och/eller hjärt/lever/njurproblem, enligt listan ovan

9. Användning av vissa läkemedel för närvarande eller inom 90 dagar före screening:

   i. Förskrivna läkemedel som används för någon av indikationerna i föregående lista över uteslutna tillstånd, eller deras användning inom 90 dagar före screening, med undantag för:

   • Statiner för primär prevention av hjärt-kärlsjukdom
   • Användning av läkemedel som ordinerats för andra indikationer än de uteslutningsdiagnoser/ändamål som anges ovan (t.ex. icke-hydantoin-antiepileptika som används för icke-anfallsindikationer, angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEi)/angiotensinreceptorblockerare (ARB) som används för okomplicerad hypertoni snarare än för kongestiv hjärtsvikt etc.) •• Notera, som ovan, att antidiabetika för alla indikationer inom 90 dagar efter screening är uteslutna

   ii. Tiaziddiuretika

   iii. Vasodilaterande läkemedel för alla indikationer: hydralazin, nitrater, fosfodiesteras-5-hämmare (t.ex. sildenafil, tadalafil), minoxidil (oral)

   iv. Fenytoin eller fosfenytoin för alla indikationer

   v. Orala eller parenterala kortikosteroider (med mer än prednison 5 mg dagligen eller motsvarande) i mer än 3 dagar under de föregående 90 dagarna; topiska och inhalerade formuleringar är tillåtna

   vi. Fludrokortison

   vii. Opioider

10. Historik av viktminskning (bariatrisk) operation, inklusive:

    i. Justerbar höftband

    ii. Vertikal ärmgastrektomi

    iii. Roux-en-Y gastric bypass

    iv. Biliopankreatisk avledning

11. Klinisk oro för överanvändning av alkohol, inklusive baserat på diagramgenomgång och/eller deltagares rapport om att ha konsumerat mer än 14 standarddrycker per vecka för män eller mer än 7 standarddrycker per vecka för kvinnor
12. Positiv urindrogskärm
13. Tobaksrökning för närvarande eller under de senaste 6 månaderna
14. Historik av allvarlig infektion eller pågående febersjukdom inom 30 dagar efter screening
15. Alla andra sjukdomar eller tillstånd eller laboratorievärden som, enligt utredarens åsikt, skulle utsätta deltagaren för en oacceptabel risk och/eller störa analysen av studiedata.
16. Känd allergi/överkänslighet mot någon komponent i läkemedlets formuleringar (inklusive sulfa-läkemedel), andra biologiska läkemedel, IV-infusionsutrustning, plast, lim eller silikon, historia av reaktioner på infusionsstället vid IV-administrering av andra läkemedel eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet enligt bedömningen av utredaren.
17. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie av någon prövningsläkemedelsterapi eller användning av biologiska preparat inom 6 månader före screening eller inom 5 halveringstider av ett prövningsmedel eller biologiskt läkemedel, beroende på vilket som är längst.