Гликемический эффект диазоксида при НАЖБП

Критерии включения:

1. Взрослые в возрасте 18-65 лет (использующие высокоэффективные средства контрацепции при детородном потенциале)
2. Индекс массы тела 27,0-35,0 кг/м2
3. Способность понимать письменный и устный английский и/или испанский языки
4. Возможность выбрать лабораторию для скрининга перед рандомизацией и инициировать протокол исследования в течение 14 дней после получения информированного согласия.
5. Гепатолог или другой квалифицированный врач диагностировал неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), также известную как метаболически связанная жировая болезнь печени (МАЖБП) или имеет клинические признаки высокого риска ее развития.

6. Соответствие любому из определений Американской диабетической ассоциации для преддиабета или нарушения глюкозы натощак (IFG) в скрининговых лабораториях:

   я. Предиабет: гемоглобин A1c (HbA1c) 5,7-6,4%

   II. IFG: глюкоза плазмы 100-125 мг/дл после ≥ 8-часового голодания

7. Гиперинсулинемия натощак (уровень инсулина натощак ≥ 15 мкМЕ/мл) в скрининговых лабораториях
8. Письменное информированное согласие (на английском или испанском языке) и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования), полученное от участника до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

Критерий исключения:

1. Невозможно предоставить информированное согласие на английском или испанском языках

2. Опасения, возникающие при скрининговом посещении (любое из следующего):

   я. Потеря веса ≥ 3,0% от исходного уровня в течение предыдущих 6 месяцев

   II. Аномальное артериальное давление (в том числе на фоне лечения, если оно назначено)

   • Систолическое артериальное давление < 95 мм рт. ст. или > 160 мм рт. ст. и/или
   • Диастолическое артериальное давление < 65 мм рт. ст. или > 100 мм рт. ст.

   III. Аномальная частота сердечных сокращений в покое ≤ 60 ударов в минуту или ≥ 100 ударов в минуту • Синусовая бради- или тахикардия, которые были должным образом оценены личным врачом новобранца и признаны доброкачественными, могут быть разрешены по усмотрению PI

   IV. Аномальная скрининговая электрокардиограмма (или, если она есть, проведенная в течение предыдущих 90 дней)

   • Несинусовый ритм
   • Значительное удлинение корригированного сегмента QT (QTc) (≥ 480 мс)

   • Новые или ранее неизвестные ишемические изменения, которые сохраняются при повторной ЭКГ:

     •• Высота сегмента ST

     •• Инверсия зубца T

     v. Лабораторные признаки сахарного диабета:

   • Гемоглобин A1c ≥ 6,5% и/или
   • Глюкоза плазмы натощак ≥ 126 мг/дл

   ви. Положительный качественный сывороточный β-ХГЧ (хорионический гонадотропин человека, бета-субъединица; то есть тест на беременность) у женщин детородного возраста

   vii. Нарушения функции печени

   • Трансаминазы (АСТ или АЛТ) > 2,0 x верхняя граница нормы и/или
   • Общий билирубин > 1,25 x верхняя граница нормы

   VIII. Аномальные скрининговые липиды

   • Триглицериды > 400 мг/дл и/или
   • Холестерин ЛПНП > 190 мг/дл

   икс. Отклонение от нормы электролитов сыворотки крови (любое из следующего) • Уровни натрия, калия, хлорида или бикарбоната, которые считаются клинически значимыми в соответствии с клинической оценкой ИП.

   • Уровень креатинина соответствует расчетной скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73. м2

   Икс. Уровень мочевой кислоты выше верхней границы нормы

   xi. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ниже нижней границы нормы

3. COVID-19 меры предосторожности

   я. Нежелание соблюдать требования ношения масок в соответствии с политикой больницы.

   II. Активный, задокументированный COVID-19 в любое время после скрининга

4. Репродуктивные проблемы

   я. Женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективную контрацепцию, определяемую как:

   • Хирургическая стерилизация (например, двусторонняя окклюзия маточных труб, двусторонняя овариэктомия и/или сальпингэктомия, гистерэктомия)
   • Комбинированные оральные контрацептивы, принимаемые ежедневно, в том числе в период исследования
   • Внутриматочная спираль (левоноргестрел-элюирующая или медная), действующая на момент исследования
   • Инъекция медроксипрогестерона ацетата (Депо-Провера®), активная на момент исследования
   • Имплантаты этоногестрела (например, Импланон® и т. д.), действующие на момент исследования
   • Трансдермальная система норэлгестромин/этинилэстрадиол (например, Ortho-Evra®), активная на момент исследования

   II. Женщины в настоящее время беременны (проверено на β-ХГЧ в сыворотке и/или моче)

   III. Женщины, кормящие грудью в настоящее время

5. Проблемы, связанные с метаболизмом глюкозы

   я. В анамнезе встречалось какое-либо из определений сахарного диабета Американской диабетической ассоциации (т. е. явный диабет):

   • Гемоглобин A1c ≥ 6,5% или быстрое повышение документированных значений HbA1c, вызывающее клиническое подозрение на развивающийся дефицит инсулина
   • Глюкоза плазмы ≥ 126 мг/дл после 8-часового голодания
   • Уровень глюкозы в плазме ≥ 200 мг/дл через 2 часа после приема 75 г глюкозы
   • Случайный уровень глюкозы в плазме ≥ 200 мг/дл, связанный с типичными симптомами гипергликемии, диабетическим кетоацидозом или гипергликемически-гиперосмолярным состоянием

   II. История гестационного сахарного диабета

   III. Использование противодиабетических препаратов в течение 90 дней до скрининга, в том числе назначенных по другим показаниям (например, для контроля веса, восстановления овуляции при синдроме поликистозных яичников), в том числе:

   • Метформин, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, меглитиниды, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), миметики амилина, акарбоза, инсулин.

   IV. Клиническое беспокойство по поводу абсолютного дефицита инсулина (например, диабет 1 типа, заболевание поджелудочной железы)

6. Проблемы, связанные с метаболизмом липидов

   я. Известные диагнозы семейной гиперхолестеринемии, семейной комбинированной гиперлипидемии или семейной гиперхиломикронемии

   II. Использование гиполипидемических препаратов, отличных от статинов, для первичной профилактики в течение 90 дней до скрининга, в том числе:

   • Статины для вторичной профилактики или лечения семейной гиперхолестеринемии
   • Ингибиторы PCSK9 (алирокумаб, эволокумаб, инклизиран) (для инклизирана использование в течение предыдущего года является исключением)
   • Фибраты (например, фенофибрат, клофибрат, гемфиброзил)
   • Высокие дозы ниацина (>100 мг в день)
   • Рыбий жир или очищенные добавки омега-3 жирных кислот
   • Добавки витамина Е

7. Известный, задокументированный анамнез (т. е. не подлежащий новому скринингу/тестированию в целях исследования) на момент скрининга любого из следующих заболеваний:

   я. Патология поджелудочной железы, включая, но не ограничиваясь:

   • Неоплазия поджелудочной железы
   • Хронический панкреатит
   • Острый панкреатит в течение предшествующих 5 лет
   • Аутоиммунный панкреатит
   • Хирургическое удаление любой части поджелудочной железы

   II. Сердечно-сосудистые заболевания (примечание: неосложненная артериальная гипертензия не является исключением)

   • Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание
   • Стабильная или нестабильная стенокардия
   • Инфаркт миокарда
   • Ишемический или геморрагический инсульт или транзиторная ишемическая атака
   • Стеноз сонной артерии при визуализации
   • Заболевание периферических артерий (хромота)
   • Использование двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин + ингибитор P2Y12)
   • История чрескожного коронарного вмешательства
   • Нарушения сердечного ритма
   • Застойная сердечная недостаточность любого класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
   • Пороки клапанов сердца (например, аортальный стеноз)
   • Легочная гипертензия

   III. Хроническая болезнь почек, стадия 2 или выше (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2), по любой причине

   IV. Хроническое заболевание печени, отличное от неосложненной НАЖБП, включая, но не ограничиваясь:

   • Прогрессирующий фиброз печени, определяемый неинвазивным тестированием
   • Цирроз любой этиологии
   • Аутоиммунный гепатит или другое ревматологическое заболевание, поражающее печень
   • Билиопатия (например, прогрессирующий склерозирующий холангит, первичный билиарный холангит)
   • Хроническая инфекция печени (например, вирусный гепатит, паразитарная инвазия)
   • Гепатоцеллюлярная карцинома

   • Инфильтративные заболевания (например, саркоидоз, гемохроматоз, болезнь Вильсона)

     против подагры

   ви. Хроническое вирусное заболевание (примечание: диагноз основан только на истории болезни; исследователи не будут проводить тесты на любой из этих вирусов на любом этапе этого исследования)

   • Вирус гепатита В (ВГВ), если ранее он не был успешно эрадикирован противовирусными препаратами, прием которых был прекращен не менее чем за 90 дней до скрининга.
   • Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), если ранее она не была успешно эрадикирована с помощью противовирусных препаратов, прием которых был прекращен не менее чем за 90 дней до скрининга.
   • Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

   vii. Нарушения всасывания

   • Активное воспалительное заболевание кишечника (приемлем прием лекарств в спокойном состоянии и без лекарств)
   • Целиакия (в период ремиссии допустима безглютеновая диета)
   • Хирургическое удаление значительной части кишечника

   VIII. Активное судорожное расстройство (в том числе контролируемое противоэпилептическими препаратами)

   икс. Психические заболевания, которые… • находятся в стадии декомпенсации в течение 1 года после скрининга и/или

   • Требуют применения антидофаминергических нейролептиков, ингибиторов моноаминоксидазы, трициклических антидепрессантов или препаратов лития.

     Икс. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD)

   • Из-за присутствия хинина в тонике плацебо

   xi. Другие эндокринопатии:

   • Синдром Кушинга (хорошо, если подозревается ремиссия после лечения, при условии, что экзогенные кортикостероиды не требуются)
   • Надпочечниковая недостаточность
   • Первичный альдостеронизм

   xii. Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен или легочная эмболия) или любое необходимое использование терапевтических антикоагулянтов

   xiii. Активное злокачественное новообразование или гормонально активное доброкачественное новообразование, за исключением:

   • Немеланомный рак кожи

   • Дифференцированный рак щитовидной железы (только стадия I по AJCC)

8. Клиническое беспокойство по поводу повышенного риска объемной перегрузки или гипотензии (систолическое артериальное давление <90 и/или диастолическое артериальное давление <60 мм рт. ст.), в том числе из-за приема лекарств и/или проблем с сердцем, печенью или почками, как указано выше.

9. Использование определенных лекарств в настоящее время или в течение 90 дней до скрининга:

   я. Прописанные лекарства, используемые по любому из показаний в предыдущем списке исключенных состояний, или их использование в течение 90 дней до скрининга, за исключением поправок на:

   • Статины для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
   • Применение препаратов, назначенных по показаниям, отличным от исключительных диагнозов/целей, перечисленных выше (например, негидантоиновые противоэпилептические препараты, используемые по показаниям, не связанным с судорогами, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), используемые при неосложненной гипертензии, а не при застойной сердечной недостаточности и т.д.) •• Обратите внимание, как указано выше, что противодиабетические препараты по любому показанию в течение 90 дней после скрининга исключены.

   II. Тиазидные диуретики

   III. Сосудорасширяющие препараты по любым показаниям: гидралазин, нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил, тадалафил), миноксидил (перорально)

   IV. Фенитоин или фосфенитоин по любому показанию

   v. Пероральные или парентеральные кортикостероиды (более 5 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение более 3 дней в течение предшествующих 90 дней; разрешены препараты для местного применения и ингаляции

   ви. Флудрокортизон

   vii. Опиоиды

10. История хирургии потери веса (бариатрической), в том числе:

    я. Регулируемая окантовка внахлестку

    II. Вертикальная рукавная гастрэктомия

    III. Шунтирование желудка по Ру

    IV. Билиопанкреатическое отведение

11. Клинические опасения по поводу злоупотребления алкоголем, в том числе на основании обзора карты и / или отчета участника о потреблении более 14 стандартных порций в неделю для мужчин или более 7 стандартных порций в неделю для женщин.
12. Положительный анализ мочи на наркотики
13. Курение табака в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев
14. Тяжелая инфекция в анамнезе или продолжающееся лихорадочное заболевание в течение 30 дней после скрининга
15. Любое другое заболевание или состояние или лабораторные показатели, которые, по мнению исследователя, подвергли бы участника неприемлемому риску и/или помешали бы анализу данных исследования.
16. Известная аллергия/гиперчувствительность к любому компоненту лекарственной формы (включая сульфаниламидные препараты), другим биологическим препаратам, оборудованию для внутривенных инфузий, пластику, клею или силикону, наличие в анамнезе реакций в месте инфузии при внутривенном введении других лекарственных средств или постоянная клинически значимая аллергия/гиперчувствительность по мнению следователя.
17. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании любой исследуемой лекарственной терапии или использования любых биологических препаратов в течение 6 месяцев до скрининга или в течение 5 периодов полураспада исследуемого агента или биологического препарата, в зависимости от того, что дольше.