Glykemisk effekt av diazoksid i NAFLD

Inklusjonskriterier:

1. Voksne i alderen 18-65 år (bruker svært effektiv prevensjon dersom de er i fertil alder)
2. Kroppsmasseindeks på 27,0-35,0 kg/m2
3. Kunne forstå skriftlig og muntlig engelsk og/eller spansk
4. Kunne tegne laboratorier før randomisering og igangsette studieprotokoll innen 14 dager etter informert samtykke
5. Diagnostisert med, eller klinisk vurdert å ha høy risiko for, ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), også kjent som metabolsk assosiert fettleversykdom (MAFLD), av hepatolog eller annen kvalifisert lege

6. Oppfyller en av American Diabetes Associations definisjoner for prediabetes eller nedsatt fastende glukose (IFG) på screeninglaboratorier:

   Jeg. Prediabetes: Hemoglobin A1c (HbA1c) 5,7-6,4 %

   ii. IFG: plasmaglukose på 100-125 mg/dL etter ≥ 8 timers faste

7. Fastende hyperinsulinemi (fastende insulinnivå ≥ 15 µIU/ml) på screeninglaboratorier
8. Skriftlig informert samtykke (på engelsk eller spansk) og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act) innhentet fra deltakeren før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

1. Kan ikke gi informert samtykke på engelsk eller spansk

2. Bekymringer som oppstår ved screeningbesøk (noen av følgende):

   Jeg. Vekttap på ≥ 3,0 % av baseline i løpet av de siste 6 månedene

   ii. Unormalt blodtrykk (inkludert ved behandling, hvis foreskrevet)

   • Systolisk blodtrykk < 95 mm Hg eller > 160 mm Hg, og/eller
   • Diastolisk blodtrykk < 65 mm Hg eller > 100 mm Hg

   iii. Unormal hvilepuls ≤ 60 bpm eller ≥ 100 bpm • Sinus brady- eller takykardi som har blitt hensiktsmessig evaluert og ansett som godartet av rekruttens personlige lege, kan tillates etter PIs skjønn

   iv. Unormalt screening-elektrokardiogram (eller hvis på fil, utført innen forrige 90 d)

   • Ikke-sinusrytme
   • Signifikant korrigert QT-segment (QTc) forlengelse (≥ 480 ms)

   • Nye eller tidligere ukjente iskemiske endringer som vedvarer ved gjentatt EKG:

     •• ST-segmenthøyder

     •• T-bølge inversjoner

     v. Laboratoriebevis på diabetes mellitus:

   • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, og/eller
   • Fastende plasmaglukose ≥ 126 mg/dL

   vi. Positivt kvalitativt serum β-hCG (humant koriongonadotropin, beta-underenhet; dvs. graviditetstest) hos kvinner i fertil alder

   vii. Unormale leverfunksjoner

   • Transaminaser (AST eller ALAT) > 2,0 x øvre normalgrense, og/eller
   • Total bilirubin > 1,25 x øvre normalgrense

   viii. Unormale screeningslipider

   • Triglyserider > 400 mg/dL, og/eller
   • LDL-kolesterol > 190 mg/dL

   ix. Unormal screening av serumelektrolytter (enhver av følgende) • Natrium-, kalium-, klorid- eller bikarbonatnivåer som anses som klinisk signifikante i henhold til den kliniske vurderingen av PI

   • Kreatinin tilsvarer estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 60 ml/min/1,73 m2

   x. Urinsyrenivå over øvre normalgrense

   xi. Glukose-6-fosfatdehydrogenase under nedre normalgrense

3. Covid-19-forholdsregler

   Jeg. Uvilje til å overholde maskeringskrav i henhold til sykehuspolicy

   ii. Aktiv, dokumentert COVID-19 når som helst etter screening

4. Reproduktive bekymringer

   Jeg. Kvinner i fertil alder som ikke bruker svært effektiv prevensjon, definert som:

   • Kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral tubal okklusjon, bilateral ooforektomi og/eller salpingektomi, hysterektomi)
   • Kombinerte p-piller tatt daglig, inkludert under studien
   • Intrauterin enhet (levonorgestrel-eluerende eller kobber) aktiv på tidspunktet for studien
   • Medroxyprogesteronacetat (Depo-Provera®) injeksjon aktiv på studietidspunktet
   • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon®, etc.) aktive på tidspunktet for studien
   • Norelgestromin/etinyløstradiol transdermalt system (f.eks. Ortho-Evra®) aktivt på studietidspunktet

   ii. Kvinner som er gravide (testet med serum og/eller urin β-hCG)

   iii. Kvinner som for tiden ammer

5. Bekymringer knyttet til glukosemetabolisme

   Jeg. Historie om å ha møtt noen av American Diabetes Associations definisjoner av diabetes mellitus (dvs. åpenlys diabetes):

   • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, eller rask økning i dokumenterte HbA1c-verdier som forårsaker klinisk bekymring for utviklende insulinmangel
   • Plasmaglukose ≥ 126 mg/dL etter 8-timers faste
   • Plasmaglukose på ≥ 200 mg/dL 2 timer etter inntak av en 75 g glukosemengde
   • Tilfeldig plasmaglukose ≥ 200 mg/dL assosiert med typiske hyperglykemiske symptomer, diabetisk ketoacidose eller hyperglykemisk-hyperosmolar tilstand

   ii. Historie om svangerskapsdiabetes mellitus

   iii. Bruk av antidiabetiske medisiner innen 90 dager før screening, inkludert de som er foreskrevet for andre indikasjoner (f.eks. vektkontroll, gjenoppretting av eggløsning ved polycystisk ovariesyndrom), inkludert:

   • Metformin, tiazolidindioner, sulfonylurea, meglitinider, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) hemmere, glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) reseptoragonister, natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere, amylinmimetika, akarbose, insulin

   iv. Klinisk bekymring for absolutt insulinmangel (f.eks. diabetes type 1, bukspyttkjertelsykdom)

6. Bekymringer knyttet til lipidmetabolisme

   Jeg. Kjente diagnoser av familiær hyperkolesterolemi, familiær kombinert hyperlipidemi eller familiær hyperkylomikronemi

   ii. Bruk av andre lipidsenkende legemidler enn statiner for primær forebygging innen 90 dager før screening, inkludert:

   • Statiner for sekundær forebygging eller behandling av familiær hyperkolesterolemi
   • PCSK9-hemmere (alirocumab, evolocumab, inclisiran) (for inclisiran er bruk innen foregående år utelukkende)
   • Fibrater (f.eks. fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil)
   • Høydose niacin (>100 mg daglig)
   • Fiskeoljer eller rensede tilskudd av omega-3 fettsyrer
   • Vitamin E kosttilskudd

7. Kjent, dokumentert historie (dvs. skal ikke screenes/testes nylig for studieformål), på tidspunktet for screening, av noen av følgende medisinske tilstander:

   Jeg. Pankreaspatologi, inkludert men ikke begrenset til:

   • Neoplasi i bukspyttkjertelen
   • Kronisk pankreatitt
   • Akutt pankreatitt i løpet av de siste 5 årene
   • Autoimmun pankreatitt
   • Kirurgisk fjerning av hvilken som helst del av bukspyttkjertelen

   ii. Kardiovaskulær sykdom (NB ukomplisert hypertensjon er ikke utelukkende)

   • Aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom
   • Stabil eller ustabil angina
   • Hjerteinfarkt
   • Iskemisk eller hemorragisk hjerneslag, eller forbigående iskemisk angrep
   • Halspulsårestenose på bildediagnostikk
   • Perifer arteriell sykdom (klaudikasjon)
   • Bruk av dobbel antiplatebehandling (aspirin + P2Y12-hemmer)
   • Historie med perkutan koronar intervensjon
   • Hjerterytmeavvik
   • Kongestiv hjertesvikt av enhver New York Heart Association-klasse
   • Valvulær hjertesykdom (f.eks. aortastenose)
   • Pulmonal hypertensjon

   iii. Kronisk nyresykdom, stadium 2 eller høyere (estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 60 ml/min/1,73 m2), uansett årsak

   iv. Kronisk leversykdom annet enn ukomplisert NAFLD, inkludert men ikke begrenset til:

   • Avansert leverfibrose, bestemt ved ikke-invasiv testing
   • Cirrhose av enhver etiologi
   • Autoimmun hepatitt eller annen revmatologisk lidelse som påvirker leveren
   • Biliopati (f.eks. progressiv skleroserende kolangitt, primær biliær kolangitt)
   • Kronisk leverinfeksjon (f.eks. viral hepatitt, parasittangrep)
   • Hepatocellulært karsinom

   • Infiltrative lidelser (f.eks. sarkoidose, hemokromatose, Wilson sykdom)

     v. gikt

   vi. Kronisk virussykdom (NB diagnose basert kun på medisinsk historie; etterforskerne vil ikke teste for noen av disse virusene på noe tidspunkt i denne studien)

   • Hepatitt B-virus (HBV), med mindre det tidligere har vært vellykket utryddet med antivirale legemidler som har vært seponert i minst 90 dager før screening
   • Hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, med mindre den tidligere har vært vellykket utryddet med antivirale legemidler som har vært seponert i minst 90 dager før screening
   • Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

   vii. Malabsorptive forhold

   • Aktiv inflammatorisk tarmsykdom (hvilende og uten medisin er akseptabelt)
   • Cøliaki (i remisjon på glutenfri diett er akseptabelt)
   • Kirurgisk fjerning av en betydelig lengde av tarmen

   viii. Aktiv anfallsforstyrrelse (inkludert kontrollert med antiepileptika)

   ix. Psykiatriske sykdommer som… • Er eller har blitt dekompensert innen 1 år etter screening, og/eller

   • Krever bruk av antidopaminerge antipsykotiske legemidler, monoaminoksidasehemmere, trisykliske antidepressiva eller litium

     x. Mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD).

   • På grunn av tilstedeværelse av kinin i tonic vann placebo

   xi. Andre endokrinopatier:

   • Cushings syndrom (ok hvis det vurderes i remisjon etter behandling, forutsatt at ingen eksogene kortikosteroider er nødvendig)
   • Adrenal insuffisiens
   • Primær aldosteronisme

   xii. Venøs tromboembolisk sykdom (dyp venetrombose eller lungeemboli) eller nødvendig bruk av terapeutisk antikoagulasjon

   xiii. Aktiv malignitet, eller hormonelt aktiv godartet neoplasma, med unntak av kvoter for:

   • Ikke-melanom hudkreft

   • Differensiert kreft i skjoldbruskkjertelen (kun AJCC Stage I)

8. Klinisk bekymring for økt risiko for volumoverbelastning eller hypotensjon (systolisk blodtrykk <90 og/eller diastolisk blodtrykk <60 mm Hg), inkludert på grunn av medisiner og/eller hjerte-/lever-/nyreproblemer, som oppført ovenfor

9. Bruk av visse medisiner for øyeblikket eller innen 90 dager før screening:

   Jeg. Forskrevne medisiner brukt for noen av indikasjonene i den foregående listen over ekskluderte tilstander, eller deres bruk innen 90 dager før screening, med unntak av kvoter for:

   • Statiner for primær forebygging av hjerte- og karsykdommer
   • Bruk av legemidler foreskrevet for andre indikasjoner enn eksklusjonsdiagnosene/formålene som er oppført ovenfor (f.eks. antiepileptika som ikke er hydantoin som brukes for indikasjoner uten anfall, angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEi)/angiotensinreseptorblokkere (ARB) brukt til ukomplisert hypertensjon i stedet for for kongestiv hjertesvikt, etc.) •• Merk, som ovenfor, at antidiabetika for enhver indikasjon innen 90 dager etter screening er ekskludert

   ii. Tiaziddiuretika

   iii. Vasodilaterende legemidler for enhver indikasjon: hydralazin, nitrater, fosfodiesterase-5-hemmere (f.eks. sildenafil, tadalafil), minoksidil (oral)

   iv. Fenytoin eller fosfenytoin for enhver indikasjon

   v. Orale eller parenterale kortikosteroider (med mer enn prednison 5 mg daglig, eller tilsvarende) i mer enn 3 dager i løpet av de foregående 90 dagene; aktuelle og inhalerte formuleringer er tillatt

   vi. Fludrokortison

   vii. Opioider

10. Historie om vekttap (bariatrisk) kirurgi, inkludert:

    Jeg. Justerbar lap banding

    ii. Vertikal ermet gastrektomi

    iii. Roux-en-Y gastrisk bypass

    iv. Biliopankreatisk avledning

11. Klinisk bekymring for overforbruk av alkohol, inkludert basert på kartgjennomgang og/eller deltakerrapport om inntak av mer enn 14 standarddrikker per uke for menn eller mer enn 7 standarddrikker per uke for kvinner
12. Positiv skjerm for urinmedisin
13. Tobakksrøyking for tiden eller i løpet av de siste 6 månedene
14. Anamnese med alvorlig infeksjon eller pågående febril sykdom innen 30 dager etter screening
15. Enhver annen sykdom eller tilstand eller laboratorieverdi som, etter etterforskerens mening, vil sette deltakeren i en uakseptabel risiko og/eller forstyrre analysen av studiedata.
16. Kjent allergi/overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i legemiddelformuleringene (inkludert sulfa-legemidler), andre biologiske stoffer, IV-infusjonsutstyr, plast, lim eller silikon, historie med reaksjoner på infusjonsstedet ved IV-administrasjon av andre legemidler, eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet som bedømt av etterforskeren.
17. Samtidig innrullering i en annen klinisk studie av enhver undersøkelsesmedisinsk behandling eller bruk av biologiske stoffer innen 6 måneder før screening eller innen 5 halveringstider av et undersøkelsesmiddel eller biologisk legemiddel, avhengig av hva som er lengst.