Efeito Glicêmico do Diazóxido na NAFLD

Critério de inclusão:

1. Adultos com idade entre 18 e 65 anos (usando contracepção altamente eficaz se houver potencial para engravidar)
2. Índice de massa corporal de 27,0-35,0 kg/m2
3. Capaz de compreender inglês e/ou espanhol escrito e falado
4. Capaz de ter laboratórios de triagem pré-randomização desenhados e protocolo de estudo iniciado dentro de 14 dias após o consentimento informado
5. Diagnosticado ou clinicamente considerado de alto risco para doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), também conhecida como doença hepática gordurosa associada ao metabolismo (MAFLD), por hepatologista ou outro médico qualificado

6. Atendendo a qualquer uma das definições da American Diabetes Association para pré-diabetes ou glicemia de jejum prejudicada (IFG) em laboratórios de triagem:

   eu. Pré-diabetes: Hemoglobina A1c (HbA1c) 5,7-6,4%

   ii. IFG: glicose plasmática de 100-125 mg/dL após ≥ 8 h de jejum

7. Hiperinsulinemia em jejum (nível de insulina em jejum ≥ 15 µIU/mL) em laboratórios de triagem
8. Consentimento informado por escrito (em inglês ou espanhol) e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde) obtida do participante antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

Critério de exclusão:

1. Incapaz de fornecer consentimento informado em inglês ou espanhol

2. Preocupações que surgem na visita de triagem (qualquer uma das seguintes):

   eu. Perda de peso ≥ 3,0% da linha de base nos últimos 6 meses

   ii. Pressão arterial anormal (incluindo durante o tratamento, se prescrito)

   • Pressão arterial sistólica < 95 mm Hg ou > 160 mm Hg e/ou
   • Pressão arterial diastólica < 65 mm Hg ou > 100 mm Hg

   iii. Frequência cardíaca em repouso anormal ≤ 60 bpm ou ≥ 100 bpm • A bradicardia ou taquicardia sinusal que foi adequadamente avaliada e considerada benigna pelo médico pessoal do recruta pode ser permitida a critério do PI

   4. Eletrocardiograma de triagem anormal (ou se em arquivo, realizado nos 90 dias anteriores)

   • Ritmo não sinusal
   • Prolongamento significativo do segmento QT corrigido (QTc) (≥ 480 ms)

   • Alterações isquêmicas novas ou previamente desconhecidas que persistem na repetição do EKG:

     •• Elevações do segmento ST

     •• inversões da onda T

     v. Evidência laboratorial de diabetes mellitus:

   • Hemoglobina A1c ≥ 6,5% e/ou
   • Glicemia plasmática em jejum ≥ 126 mg/dL

   vi. β-hCG sérico qualitativo positivo (gonadotrofina coriônica humana, subunidade beta; ou seja, teste de gravidez) em mulheres com potencial para engravidar

   vii. Anormalidades da função hepática

   • Transaminases (AST ou ALT) > 2,0 x o limite superior do normal e/ou
   • Bilirrubina total > 1,25 x o limite superior do normal

   viii. Lipídios de triagem anormais

   • Triglicerídeos > 400 mg/dL, e/ou
   • LDL-colesterol > 190 mg/dL

   ix. Triagem anormal de eletrólitos séricos (qualquer um dos seguintes) • Níveis de sódio, potássio, cloreto ou bicarbonato considerados clinicamente significativos de acordo com o julgamento clínico do PI

   • Creatinina equivalente à taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2

   x. Nível de ácido úrico acima do limite superior do normal

   XI. Glicose-6-fosfato desidrogenase abaixo do limite inferior do normal

3. Precauções com o covid-19

   eu. Falta de vontade de cumprir os requisitos de mascaramento de acordo com a política do hospital

   ii. COVID-19 ativo e documentado a qualquer momento após a triagem

4. Preocupações reprodutivas

   eu. Mulheres com potencial para engravidar que não usam contracepção altamente eficaz, definidas como:

   • Esterilização cirúrgica (por exemplo, oclusão tubária bilateral, ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia, histerectomia)
   • Pílulas anticoncepcionais orais combinadas tomadas diariamente, inclusive durante o estudo
   • Dispositivo intrauterino (com eluição de levonorgestrel ou cobre) ativo no momento do estudo
   • Injeção de acetato de medroxiprogesterona (Depo-Provera®) ativa no momento do estudo
   • Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon®, etc.) ativos no momento do estudo
   • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol (por exemplo, Ortho-Evra®) ativo no momento do estudo

   ii. Mulheres atualmente grávidas (testadas por β-hCG sérico e/ou urinário)

   iii. Mulheres que amamentam atualmente

5. Preocupações relacionadas ao metabolismo da glicose

   eu. História de ter cumprido qualquer uma das definições de diabetes mellitus da American Diabetes Association (ou seja, diabetes evidente):

   • Hemoglobina A1c ≥ 6,5%, ou aumento rápido nos valores documentados de HbA1c causando preocupação clínica para a evolução da deficiência de insulina
   • Glicose plasmática ≥ 126 mg/dL após jejum de 8 horas
   • Glicose plasmática de ≥ 200 mg/dL em 2 h após a ingestão de uma carga de glicose de 75 g
   • Glicose plasmática aleatória ≥ 200 mg/dL associada a sintomas típicos de hiperglicemia, cetoacidose diabética ou estado hiperglicêmico-hiperosmolar

   ii. História de diabetes melito gestacional

   iii. Uso de medicamentos antidiabéticos nos 90 dias anteriores à triagem, incluindo aqueles prescritos para outras indicações (por exemplo, controle de peso, restauração da ovulação na síndrome do ovário policístico), incluindo:

   • Metformina, tiazolidinedionas, sulfonilureias, meglitinidas, inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2), miméticos da amilina, acarbose, insulina

   4. Preocupação clínica com deficiência absoluta de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, doença pancreática)

6. Preocupações relacionadas ao metabolismo lipídico

   eu. Diagnósticos conhecidos de hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar ou hiperquilomicronemia familiar

   ii. Uso de medicamentos hipolipemiantes que não sejam estatinas para prevenção primária nos 90 dias anteriores à triagem, incluindo:

   • Estatinas para prevenção secundária ou tratamento de hipercolesterolemia familiar
   • Inibidores de PCSK9 (alirocumab, evolocumab, inclisiran) (para inclisiran, o uso no ano anterior é exclusivo)
   • Fibratos (por exemplo, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil)
   • Niacina em altas doses (>100 mg por dia)
   • Óleos de peixe ou suplementos purificados de ácidos graxos ômega-3
   • Suplementos de vitamina E

7. Histórico conhecido e documentado (ou seja, não deve ser rastreado/testado recentemente para fins de estudo), no momento da triagem, de qualquer uma das seguintes condições médicas:

   eu. Patologia pancreática, incluindo, entre outros:

   • Neoplasia pancreática
   • pancreatite crônica
   • Pancreatite aguda nos últimos 5 anos
   • Pancreatite autoimune
   • Remoção cirúrgica de qualquer porção do pâncreas

   ii. Doença cardiovascular (N.B. hipertensão não complicada não é excludente)

   • Doença cardiovascular aterosclerótica
   • Angina estável ou instável
   • Infarto do miocárdio
   • AVC isquêmico ou hemorrágico, ou ataque isquêmico transitório
   • Estenose da artéria carótida em exames de imagem
   • Doença arterial periférica (claudicação)
   • Uso de terapia antiplaquetária dupla (aspirina + inibidor P2Y12)
   • Histórico de intervenção coronária percutânea
   • Anormalidades do ritmo cardíaco
   • Insuficiência cardíaca congestiva de qualquer classe da New York Heart Association
   • Doença cardíaca valvular (por exemplo, estenose aórtica)
   • Hipertensão pulmonar

   iii. Doença renal crônica, Estágio 2 ou superior (taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2), de qualquer causa

   4. Doença hepática crônica que não seja NAFLD não complicada, incluindo, mas não se limitando a:

   • Fibrose hepática avançada, conforme determinado por testes não invasivos
   • Cirrose de qualquer etiologia
   • Hepatite autoimune ou outra doença reumatológica afetando o fígado
   • Biliopatia (por exemplo, colangite esclerosante progressiva, colangite biliar primária)
   • Infecção hepática crônica (por exemplo, hepatite viral, infestação parasitária)
   • Carcinoma hepatocelular

   • Distúrbios infiltrativos (por exemplo, sarcoidose, hemocromatose, doença de Wilson)

     v. Gota

   vi. Doença viral crônica (diagnóstico N.B. baseado apenas no histórico médico; os investigadores não testarão nenhum desses vírus em nenhum ponto deste estudo)

   • Vírus da hepatite B (HBV), a menos que previamente erradicado com sucesso com medicamentos antivirais que foram descontinuados por pelo menos 90 dias antes da triagem
   • Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), a menos que previamente erradicada com sucesso com medicamentos antivirais que foram descontinuados por pelo menos 90 dias antes da triagem
   • Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

   vii. Condições de má absorção

   • Doença inflamatória intestinal ativa (quiescente e sem medicação é aceitável)
   • Doença celíaca (em remissão com dieta sem glúten é aceitável)
   • Remoção cirúrgica de um comprimento significativo do intestino

   viii. Distúrbio convulsivo ativo (incluindo controlado com drogas antiepilépticas)

   ix. Doenças psiquiátricas que… • São ou foram descompensadas dentro de 1 ano após a triagem e/ou

   • Requer o uso de antipsicóticos antidopaminérgicos, inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos tricíclicos ou lítio

     x. Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)

   • Devido à presença de quinina na água tônica placebo

   XI. Outras endocrinopatias:

   • Síndrome de Cushing (ok se considerado em remissão após o tratamento, desde que não sejam necessários corticosteroides exógenos)
   • insuficiência adrenal
   • aldosteronismo primário

   xii. Doença tromboembólica venosa (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) ou qualquer uso necessário de anticoagulação terapêutica

   xiii. Malignidade ativa ou neoplasia benigna hormonalmente ativa, exceto permissões para:

   • Câncer de pele não melanoma

   • Câncer de tireoide diferenciado (somente AJCC Estágio I)

8. Preocupação clínica com aumento do risco de sobrecarga de volume ou hipotensão (pressão arterial sistólica <90 e/ou pressão arterial diastólica <60 mm Hg), inclusive devido a medicamentos e/ou problemas cardíacos/fígados/renais, conforme listado acima

9. Uso de certos medicamentos atualmente ou dentro de 90 d antes da triagem:

   eu. Medicamentos prescritos usados ​​para qualquer uma das indicações na lista anterior de condições excluídas, ou seu uso dentro de 90 dias antes da triagem, exceto permissões para:

   • Estatinas para prevenção primária de doenças cardiovasculares
   • Uso de medicamentos prescritos para outras indicações além dos diagnósticos/fins de exclusão listados acima (por exemplo, medicamentos antiepilépticos não hidantoínicos usados ​​para indicações não convulsivas, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)/bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA) usados ​​para hipertensão não complicada em vez de para insuficiência cardíaca congestiva, etc.) •• Observe, como acima, que os medicamentos antidiabéticos para qualquer indicação dentro de 90 d da triagem estão excluídos

   ii. diuréticos tiazídicos

   iii. Medicamentos vasodilatadores para qualquer indicação: hidralazina, nitratos, inibidores da fosfodiesterase-5 (por exemplo, sildenafil, tadalafil), minoxidil (oral)

   4. Fenitoína ou fosfenitoína para qualquer indicação

   v. Corticosteróides orais ou parenterais (mais do que prednisona 5 mg por dia, ou equivalente) por mais de 3 dias nos últimos 90 dias; formulações tópicas e inaladas são permitidas

   vi. Fludrocortisona

   vii. Opioides

10. Histórico de cirurgia para perda de peso (bariátrica), incluindo:

    eu. Faixa de colo ajustável

    ii. Gastrectomia vertical vertical

    iii. Bypass gástrico em Y de Roux

    4. desvio biliopancreático

11. Preocupação clínica com o uso excessivo de álcool, inclusive com base na revisão do prontuário e/ou no relato do participante de consumir mais de 14 drinques padrão por semana para homens ou mais de 7 drinques padrão por semana para mulheres
12. Triagem de drogas na urina positiva
13. Tabagismo atual ou nos últimos 6 meses
14. História de infecção grave ou doença febril contínua dentro de 30 dias após a triagem
15. Qualquer outra doença, condição ou valor laboratorial que, na opinião do investigador, colocaria o participante em risco inaceitável e/ou interferiria na análise dos dados do estudo.
16. Alergia/hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações do medicamento (incluindo sulfas), outros produtos biológicos, equipamentos de infusão IV, plásticos, adesivos ou silicone, história de reações no local da infusão com a administração IV de outros medicamentos ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante conforme julgado pelo investigador.
17. Inscrição simultânea em outro estudo clínico de qualquer terapia medicamentosa em investigação ou uso de qualquer biológico dentro de 6 meses antes da triagem ou dentro de 5 meias-vidas de um agente experimental ou biológico, o que for mais longo.