Effet glycémique du diazoxide dans la NAFLD

Critère d'intégration:

1. Adultes âgés de 18 à 65 ans (utilisant une contraception hautement efficace si en âge de procréer)
2. Indice de masse corporelle de 27,0 à 35,0 kg/m2
3. Capable de comprendre l'anglais écrit et parlé et/ou l'espagnol
4. Capable d'avoir des laboratoires de dépistage pré-randomisation tirés et un protocole d'étude lancé dans les 14 jours suivant le consentement éclairé
5. Diagnostiqué ou jugé cliniquement à haut risque de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), également connue sous le nom de stéatose hépatique associée au métabolisme (MAFLD), par un hépatologue ou un autre médecin qualifié

6. Répondre à l'une ou l'autre des définitions de l'American Diabetes Association pour le prédiabète ou la glycémie à jeun altérée (IFG) dans les laboratoires de dépistage :

   je. Prédiabète : Hémoglobine A1c (HbA1c) 5,7-6,4 %

   ii. IFG : glycémie de 100-125 mg/dL après ≥ 8 h de jeûne

7. Hyperinsulinémie à jeun (taux d'insuline à jeun ≥ 15 µUI/mL) dans les laboratoires de dépistage
8. Consentement éclairé écrit (en anglais ou en espagnol) et toute autorisation requise localement (par exemple, la loi sur la portabilité et la responsabilité de l'assurance maladie) obtenus du participant avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Incapable de fournir un consentement éclairé en anglais ou en espagnol

2. Préoccupations soulevées lors de la visite de sélection (l'une des suivantes) :

   je. Perte de poids ≥ 3,0 % de la ligne de base au cours des 6 derniers mois

   ii. Tension artérielle anormale (y compris sous traitement, si prescrit)

   • Pression artérielle systolique < 95 mm Hg ou > 160 mm Hg, et/ou
   • Pression artérielle diastolique < 65 mm Hg ou > 100 mm Hg

   iii. Fréquence cardiaque au repos anormale ≤ 60 bpm ou ≥ 100 bpm • Une bradycardie ou une tachycardie sinusale qui a été correctement évaluée et considérée comme bénigne par le médecin personnel de la recrue peut être autorisée à la discrétion du PI

   iv. Électrocardiogramme de dépistage anormal (ou si enregistré, effectué dans les 90 jours précédents)

   • Rythme non sinusoïdal
   • Allongement significatif du segment QT corrigé (QTc) (≥ 480 ms)

   • Changements ischémiques nouveaux ou inconnus qui persistent lors d'ECG répétés :

     •• Elévation du segment ST

     •• Inversions des ondes T

     v. Preuve en laboratoire du diabète sucré :

   • Hémoglobine A1c ≥ 6,5 %, et/ou
   • Glycémie à jeun ≥ 126 mg/dL

   vi. β-hCG sérique qualitatif positif (gonadotrophine chorionique humaine, sous-unité bêta ; c'est-à-dire test de grossesse) chez les femmes en âge de procréer

   vii. Anomalies de la fonction hépatique

   • Transaminases (AST ou ALT) > 2,0 x la limite supérieure de la normale, et/ou
   • Bilirubine totale > 1,25 x la limite supérieure de la normale

   viii. Lipides de dépistage anormaux

   • Triglycérides > 400 mg/dL, et/ou
   • LDL-cholestérol > 190 mg/dL

   ix. Électrolytes sériques de dépistage anormaux (l'un des éléments suivants) • Niveaux de sodium, de potassium, de chlorure ou de bicarbonate qui sont considérés comme cliniquement significatifs selon le jugement clinique du PI

   • Créatinine correspondant au débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2

   X. Niveau d'acide urique supérieur à la limite supérieure de la normale

   xi. Glucose-6-phosphate déshydrogénase en dessous de la limite inférieure de la normale

3. Précautions face au covid-19

   je. Refus de se conformer aux exigences de masquage conformément à la politique de l'hôpital

   ii. COVID-19 actif et documenté à tout moment après le dépistage

4. Problèmes de reproduction

   je. Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception très efficace, définies comme :

   • Stérilisation chirurgicale (p. ex., occlusion tubaire bilatérale, ovariectomie bilatérale et/ou salpingectomie, hystérectomie)
   • Pilules contraceptives orales combinées prises quotidiennement, y compris pendant l'étude
   • Dispositif intra-utérin (à élution de lévonorgestrel ou de cuivre) actif au moment de l'étude
   • Injection d'acétate de médroxyprogestérone (Depo-Provera®) active au moment de l'étude
   • Implants d'étonogestrel (par exemple, Implanon®, etc.) actifs au moment de l'étude
   • Système transdermique de norelgestromine/éthinylestradiol (par exemple, Ortho-Evra®) actif au moment de l'étude

   ii. Femmes actuellement enceintes (testées par β-hCG sérique et/ou urinaire)

   iii. Femmes qui allaitent actuellement

5. Préoccupations liées au métabolisme du glucose

   je. Antécédents d'avoir répondu à l'une des définitions du diabète sucré de l'American Diabetes Association (c.-à-d. Diabète manifeste) :

   • Hémoglobine A1c ≥ 6,5 %, ou augmentation rapide des valeurs d'HbA1c documentées entraînant une préoccupation clinique pour l'évolution de la carence en insuline
   • Glycémie plasmatique ≥ 126 mg/dL après 8 h de jeûne
   • Glycémie plasmatique ≥ 200 mg/dL 2 h après l'ingestion d'une charge de glucose de 75 g
   • Glycémie plasmatique aléatoire ≥ 200 mg/dL associée à des symptômes hyperglycémiques typiques, une acidocétose diabétique ou un état hyperglycémique-hyperosmolaire

   ii. Antécédents de diabète sucré gestationnel

   iii. Utilisation de médicaments antidiabétiques dans les 90 jours précédant le dépistage, y compris ceux prescrits pour d'autres indications (par exemple, le contrôle du poids, la restauration de l'ovulation dans le syndrome des ovaires polykystiques), notamment :

   • Metformine, thiazolidinediones, sulfonylurées, méglitinides, inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2), mimétiques de l'amyline, acarbose, insuline

   iv. Préoccupation clinique pour une carence absolue en insuline (par exemple, diabète de type 1, maladie pancréatique)

6. Préoccupations liées au métabolisme des lipides

   je. Diagnostics connus d'hypercholestérolémie familiale, d'hyperlipidémie familiale combinée ou d'hyperchylomicronémie familiale

   ii. Utilisation de médicaments hypolipémiants autres que les statines pour la prévention primaire dans les 90 jours précédant le dépistage, y compris :

   • Statines pour la prévention secondaire ou le traitement de l'hypercholestérolémie familiale
   • Inhibiteurs de PCSK9 (alirocumab, evolocumab, inclisiran) (pour l'inclisiran, l'utilisation au cours de l'année précédente est exclue)
   • Fibrates (par exemple, fénofibrate, clofibrate, gemfibrozil)
   • Niacine à haute dose (>100 mg par jour)
   • Huiles de poisson ou suppléments purifiés d'acides gras oméga-3
   • Suppléments de vitamine E

7. Antécédents connus et documentés (c'est-à-dire, ne pas être nouvellement dépistés / testés à des fins d'étude), au moment du dépistage, de l'une des conditions médicales suivantes :

   je. Pathologie pancréatique, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Néoplasie pancréatique
   • Pancréatite chronique
   • Pancréatite aiguë au cours des 5 dernières années
   • Pancréatite auto-immune
   • Ablation chirurgicale de n'importe quelle partie du pancréas

   ii. Maladie cardiovasculaire (N.B. l'hypertension non compliquée n'est pas exclusive)

   • Maladie cardiovasculaire athéroscléreuse
   • Angine stable ou instable
   • Infarctus du myocarde
   • AVC ischémique ou hémorragique, ou accident ischémique transitoire
   • Sténose de l'artère carotide à l'imagerie
   • Maladie artérielle périphérique (claudication)
   • Utilisation de la bithérapie antiplaquettaire (aspirine + inhibiteur P2Y12)
   • Antécédents d'intervention coronarienne percutanée
   • Anomalies du rythme cardiaque
   • Insuffisance cardiaque congestive de n'importe quelle classe de la New York Heart Association
   • Cardiopathie valvulaire (par exemple, sténose aortique)
   • Hypertension pulmonaire

   iii. Maladie rénale chronique, stade 2 ou plus (taux de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2), quelle qu'en soit la cause

   iv. Maladie hépatique chronique autre que la NAFLD non compliquée, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Fibrose hépatique avancée, déterminée par des tests non invasifs
   • Cirrhose de toute étiologie
   • Hépatite auto-immune ou autre trouble rhumatologique affectant le foie
   • Biliopathie (p. ex., cholangite sclérosante progressive, cholangite biliaire primitive)
   • Infection hépatique chronique (p. ex., hépatite virale, infestation parasitaire)
   • Carcinome hépatocellulaire

   • Troubles infiltrants (p. ex., sarcoïdose, hémochromatose, maladie de Wilson)

     v. Goutte

   vi. Maladie virale chronique (N.B. diagnostic basé uniquement sur les antécédents médicaux ; les enquêteurs ne testeront aucun de ces virus à aucun moment de cette étude)

   • Virus de l'hépatite B (VHB), à moins qu'il n'ait déjà été éradiqué avec succès avec des médicaments antiviraux qui ont été arrêtés pendant au moins 90 jours avant le dépistage
   • Infection par le virus de l'hépatite C (VHC), à moins qu'elle n'ait été précédemment éradiquée avec succès avec des médicaments antiviraux qui ont été arrêtés pendant au moins 90 jours avant le dépistage
   • Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

   vii. Conditions de malabsorption

   • Maladie intestinale inflammatoire active (le repos et l'arrêt des médicaments sont acceptables)
   • Maladie cœliaque (en rémission avec un régime sans gluten est acceptable)
   • Ablation chirurgicale d'une longueur importante d'intestin

   viii. Trouble convulsif actif (y compris contrôlé par des médicaments antiépileptiques)

   ix. Maladies psychiatriques qui… • Sont ou ont été décompensées dans l'année suivant le dépistage, et/ou

   • Nécessite l'utilisation d'antipsychotiques antidopaminergiques, d'inhibiteurs de la monoamine oxydase, d'antidépresseurs tricycliques ou de lithium

     X. Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)

   • En raison de la présence de quinine dans l'eau tonique placebo

   xi. Autres endocrinopathies :

   • Syndrome de Cushing (ok si considéré en rémission après traitement, à condition qu'aucun corticoïde exogène ne soit nécessaire)
   • Insuffisance surrénalienne
   • Aldostéronisme primaire

   xii. Maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) ou toute utilisation requise d'anticoagulation thérapeutique

   xiii. Tumeur maligne active ou tumeur bénigne hormonalement active, à l'exception des allocations pour :

   • Cancer de la peau autre que le mélanome

   • Cancer de la thyroïde différencié (AJCC Stade I uniquement)

8. Préoccupation clinique concernant un risque accru de surcharge volémique ou d'hypotension (pression artérielle systolique < 90 et/ou pression artérielle diastolique < 60 mm Hg), y compris en raison de médicaments et/ou de problèmes cardiaques/foie/reins, comme indiqué ci-dessus

9. Utilisation de certains médicaments actuellement ou dans les 90 jours précédant le dépistage :

   je. Médicaments prescrits utilisés pour l'une des indications de la liste précédente des conditions exclues, ou leur utilisation dans les 90 jours précédant le dépistage, à l'exception des allocations pour :

   • Les statines pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires
   • Utilisation de médicaments prescrits pour des indications autres que les diagnostics/objectifs d'exclusion énumérés ci-dessus (par exemple, médicaments antiépileptiques non hydantoïnes utilisés pour des indications autres que les crises épileptiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA)/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) utilisés pour l'hypertension non compliquée plutôt que pour l'insuffisance cardiaque congestive, etc.) •• Notez, comme ci-dessus, que les médicaments antidiabétiques pour toute indication dans les 90 jours suivant le dépistage sont exclus

   ii. Diurétiques thiazidiques

   iii. Médicaments vasodilatateurs pour toute indication : hydralazine, nitrates, inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (par exemple, sildénafil, tadalafil), minoxidil (oral)

   iv. Phénytoïne ou fosphénytoïne pour toute indication

   v. Corticostéroïdes oraux ou parentéraux (à plus de 5 mg de prednisone par jour ou équivalent) pendant plus de 3 jours au cours des 90 jours précédents ; les formulations topiques et inhalées sont autorisées

   vi. Fludrocortisone

   vii. Opioïdes

10. Antécédents de chirurgie de perte de poids (bariatrique), y compris :

    je. Bande de recouvrement réglable

    ii. Sleeve gastrectomie verticale

    iii. Pontage gastrique Roux-en-Y

    iv. Dérivation biliopancréatique

11. Préoccupation clinique pour la surconsommation d'alcool, y compris sur la base de l'examen des dossiers et/ou du rapport du participant concernant la consommation de plus de 14 verres standard par semaine pour les hommes ou de plus de 7 verres standard par semaine pour les femmes
12. Dépistage positif de drogue dans l'urine
13. Fumer du tabac actuellement ou au cours des 6 derniers mois
14. Antécédents d'infection grave ou de maladie fébrile en cours dans les 30 jours suivant le dépistage
15. Toute autre maladie ou affection ou valeur de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le participant à un risque inacceptable et/ou interférerait avec l'analyse des données de l'étude.
16. Allergie/hypersensibilité connue à l'un des composants des formulations du médicament (y compris les sulfamides), à d'autres produits biologiques, au matériel de perfusion IV, aux plastiques, aux adhésifs ou au silicone, antécédents de réactions au site de perfusion avec l'administration IV d'autres médicaments, ou allergie/hypersensibilité cliniquement importante en cours selon l'avis de l'enquêteur.
17. Inscription simultanée à une autre étude clinique de tout traitement médicamenteux expérimental ou utilisation de tout produit biologique dans les 6 mois précédant le dépistage ou dans les 5 demi-vies d'un agent expérimental ou d'un produit biologique, selon la plus longue.