Leronlimab v kombinaci s regorafenibem u pacientů s CCR5+, metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let s anamnézou léčeného kolorektálního karcinomu s neresekovatelnými metastázami primárního kolorektálního karcinomu do jiných orgánů.

2. Prokažte CCR5+ pomocí IHC (>10% barvení membrány dokončeno v referenční laboratoři Dr. Hallgeir Rui na Medical College of Wisconsin).

   Poznámka: Tento test bude proveden jako součást období předběžného screeningu. Bude provedena v archivní metastatické tkáni.

3. Histologicky potvrzeno pro mikrosatelitně stabilní MSS kolorektální karcinom pomocí imunohistochemie (IHC) nebo sekvenování nové generace (NGS)
4. Metastazující kolorektální karcinom (CRC), kteří byli dříve léčeni chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu, protilátkou VEGF a v případě RAS divokého typu anti-EGFR terapií Poznámka: Předchozí léčba regorafenibem není povolena.
5. Mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1
6. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena.
7. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
8. Očekávané přežití nejméně tři měsíce
9. Žádná chemoterapeutická léčba během posledních čtyř týdnů nebo méně než doba vymytí chemoterapeutických látek, podle toho, která doba je kratší

10. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně do 28 dnů před registrací, jak je definováno níže:

    • Leukocyty ≥ 3 000/mcL;
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL;
    • Počet krevních destiček > 75 000/mm^3
    • Celkový bilirubin: v rámci normálních ústavních limitů;
    • AST(SGOT) &ALT(SPGT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (platí pro všechny pacienty, bez ohledu na jaterní onemocnění nebo metastázy); a
    • Kreatinin: v normálních ústavních mezích.
11. Klinicky normální klidové 12svodové EKG při screeningové návštěvě nebo, pokud je abnormální, hlavní zkoušející nepovažuje za klinicky významné.
12. Pacientky i ženy a jejich partneři ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvou lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. antikoncepce, transdermální náplasti nebo antikoncepční kroužky] nebo některou z následujících metod antikoncepce (nitroděložní tělíska, tubární sterilizace nebo vasektomie) nebo musí praktikovat úplnou abstinenci od pohlavního styku reprodukčního potenciálu od vstupu do studie do 6 měsíců po posledním dni léčby (s výjimkou žen, které nejsou ve fertilním věku, a mužů, kteří byli sterilizováni).
13. Ženy ve fertilním věku (FOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test v moči před podáním první dávky studovaného léku; a
14. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním antikoncepce a zdržet se darování spermatu po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijního zásahu.
15. Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před registrací do studie.

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost porozumět cílům studie a/nebo protokolovým postupům
2. Přecitlivělost na Regorafenib nebo Leronlimab (PRO 140).
3. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na humanizované monoklonální protilátky v anamnéze
4. Jakákoli jiná souběžná antineoplastická léčba včetně ozařování (lokální ozařování jednotlivých necílových lézí je povoleno pouze pro paliaci)
5. Jakýkoli stav vyžadující kontinuální systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a fyziologické substituční dávky až do 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Klinicky významná aktivní ischemická choroba srdeční a kardiovaskulární insuficience s hypotenzí (systolický krevní tlak <100 mmHg) na PI.
7. Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu; Poznámka: stimulátory, betablokátory nebo digoxin jsou povoleny
8. Jakékoli poruchy GI nebo dýchacího systému, které podle uvážení PI mohou narušovat studijní léčbu nebo ohrozit zdraví pacienta.
9. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně
10. Podání živé oslabené vakcíny během čtyř týdnů před zahájením udržovací léčby nebo předpokládané, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována po zbytek studie Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
11. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo infekci HIV
12. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitida C. Poznámka: Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivní protilátkou test na jádrový antigen hepatitidy B) jsou způsobilé.
13. Aktivní nebo latentní tuberkulóza
14. Klinicky aktivní mozkové metastázy, definované jako neléčené symptomatické nebo vyžadující léčbu steroidy nebo antikonvulzivními látkami ke kontrole souvisejících symptomů.
15. Pacient s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu.
16. Pacient, který užívá silné induktory CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) nebo silné inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, grapefruitový džus, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, telithromycin a vorikonazol)
17. Jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní intervence.
18. Podstoupili velký chirurgický zákrok a před zahájením studijního zásahu se adekvátně nezotavili z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence.
19. Máte záchvatovou poruchu vyžadující pokračující protizáchvatovou léčbu nebo jakýkoli stav, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně zvyšuje riziko záchvatu (např. malignita CNS).
20. Podstoupil(a) předchozí léčbu leronlimabem nebo jiným antagonistou CCR5 (např. maravirok).
21. podstoupili předchozí léčbu regrafenibem.
22. byli léčeni činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. cytotoxický protein 4 asociovaný s T-lymfocyty [CTLA-4], OX 40, CD137).
23. Pacient, který dostal předchozí radioterapii (ne zacílení na léze) do 3 týdnů od zahájení studijní intervence.
24. se v současné době účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 28 dnů před zařazením;
25. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie