Leronlimab in combinatie met regorafenib bij patiënten met CCR5+, gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënt leeftijd ≥ 18 jaar met een voorgeschiedenis van behandelde colorectale kanker met niet-reseceerbare metastasen van de primaire colorectale kanker naar de andere organen.

2. Demonstreer CCR5 + door IHC (> 10% vliezige kleuring voltooid in het referentielaboratorium van Dr. Hallgeir Rui aan Medical College of Wisconsin).

   Opmerking: deze test wordt uitgevoerd als onderdeel van de pre-screeningperiode. Het zal worden uitgevoerd in gemetastaseerd archiefweefsel.

3. Histologisch bevestigd voor microsatelliet-stabiele MSS-darmkanker door immunohistochemie (IHC) of Next-generation sequencing (NGS)
4. Gemetastaseerde colorectale kanker (CRC) die eerder zijn behandeld met chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, VEGF-antilichamen en, als RAS wildtype is, een anti-EGFR-therapie Opmerking: eerdere regorafenib-therapie is niet toegestaan.
5. Meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1
6. Een gearchiveerd tumorweefselmonster of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie hebben verstrekt.
7. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 hebben
8. Verwachte overleving van ten minste drie maanden
9. Geen chemotherapiebehandeling in de afgelopen vier weken of minder dan de wash-outperiode van de chemotherapiemiddelen, afhankelijk van welke korter is

10. Patiënten moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Leukocyten ≥ 3.000/mcl;
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl;
    • Aantal bloedplaatjes > 75.000/mm^3
    • Totaal bilirubine: binnen normale institutionele grenzen;
    • AST(SGOT) &ALT(SPGT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (van toepassing op alle patiënten, ongeacht leverziekte of metastase); En
    • Creatinine: binnen normale institutionele grenzen.
11. Klinisch normaal 12-afleidingen ECG in rust bij screeningbezoek of, indien abnormaal, door de hoofdonderzoeker als niet klinisch significant beschouwd.
12. Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten en hun partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om twee medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. anticonceptiva, transdermale pleisters of anticonceptieringen], of een van de volgende anticonceptiemethoden (spiraaltjes, sterilisatie van de eileiders of vasectomie) of volledige onthouding van geslachtsgemeenschap vanaf het begin van de studie tot 6 maanden na de laatste dag van de behandeling (exclusief vrouwen die niet zwanger kunnen worden en mannen die gesteriliseerd zijn).
13. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek en een negatieve urinezwangerschapstest voordat ze de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen; En
14. Mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie en zich onthouden van het doneren van sperma gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis studie-interventie.
15. Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en de bereidheid hebben om voorafgaand aan de registratie voor het onderzoek een schriftelijke toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen om de doelstellingen van de studie en/of protocolprocedures te begrijpen
2. Overgevoeligheid voor Regorafenib of Leronlimab (PRO 140).
3. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op gehumaniseerde monoklonale antilichamen
4. Elke andere gelijktijdige antineoplastische behandeling inclusief bestraling (lokale bestraling van enkele niet-doellaesies alleen toegestaan ​​voor palliatie)
5. Elke aandoening die continue systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geïnhaleerde of topische steroïden en fysiologische vervangingsdoses tot 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
6. Klinisch significante actieve coronaire hartziekte en cardiovasculaire insufficiëntie met hypotensie (systolische bloeddruk <100 mmHg) per PI discretie.
7. Hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen; Let op: pacemakers, bètablokkers of digoxine zijn toegestaan
8. Alle stoornissen van het maagdarmstelsel of het ademhalingssysteem die naar goeddunken van de PI de onderzoeksbehandeling kunnen verstoren of de gezondheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen.
9. Eerdere allogene beenmergtransplantatie
10. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen vier weken voorafgaand aan de start van de onderhoudsbehandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de rest van het onderzoek Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
11. Positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of HIV-infectie
12. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test) of hepatitis C. Opmerking: patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest) tegen hepatitis B-kernantigeen-antilichaamtest) komen in aanmerking.
13. Actieve of latente tuberculose
14. Klinisch actieve hersenmetastasen, gedefinieerd als onbehandeld symptomatisch, of die behandeling met steroïden of anticonvulsiva vereisen om de bijbehorende symptomen onder controle te houden.
15. Patiënt met een actieve infectie die systemische therapie vereist.
16. Patiënten die sterke CYP3A4-inductoren gebruiken (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) of sterke CYP3A4-remmers (bijv. claritromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol, telitromycine en voriconazol)
17. Zwanger bent of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis studieinterventie.
18. U heeft een grote operatie ondergaan en u bent nog niet voldoende hersteld van eventuele toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat u met de studie-interventie begint.
19. U heeft een epileptische aandoening die voortdurende anti-epileptische therapie vereist of een aandoening heeft die, naar het oordeel van de onderzoeker, waarschijnlijk het risico op epileptische aanvallen verhoogt (bijv. CZS-maligniteit).
20. Eerder zijn behandeld met Leronlimab of een andere CCR5-antagonist (bijv. maraviroc).
21. Eerdere therapie met regrafenib hebben gekregen.
22. zijn behandeld met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. cytotoxisch T-lymfocytgeassocieerd eiwit 4 [CTLA-4], OX 40, CD137).
23. Patiënt die eerder bestraald is (niet om laesies aan te pakken) binnen 3 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie.
24. Momenteel deelneemt en studietherapie krijgt of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksagent en studietherapie heeft gekregen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving;
25. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren