Leronlimab in Kombination mit Regorafenib bei Patienten mit CCR5+, metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Männlicher oder weiblicher Patient im Alter von ≥ 18 Jahren mit einer Vorgeschichte von behandeltem Darmkrebs mit inoperablen Metastasen des primären Darmkrebses in die anderen Organe.

2. Demonstrieren Sie CCR5 + durch IHC (> 10 % membranöse Färbung, die im Referenzlabor von Dr. Hallgeir Rui am Medical College of Wisconsin durchgeführt wurde).

   Hinweis: Dieser Test wird im Rahmen der Vorauswahl durchgeführt. Sie wird in archiviertem metastatischem Gewebe durchgeführt.

3. Histologisch bestätigt für mikrosatellitenstabilen MSS-Darmkrebs durch Immunhistochemie (IHC) oder Sequenzierung der nächsten Generation (NGS)
4. Metastasierendes Kolorektalkarzinom (CRC), die zuvor mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierter Chemotherapie, VEGF-Antikörpern und, falls RAS-Wildtyp, einer Anti-EGFR-Therapie behandelt wurden. Hinweis: Eine vorherige Regorafenib-Therapie ist nicht erlaubt.
5. Eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben
6. Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben.
7. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben
8. Voraussichtliches Überleben von mindestens drei Monaten
9. Keine Chemotherapie innerhalb der letzten vier Wochen oder weniger als die Auswaschphase der Chemotherapeutika, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist

10. Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

    • Leukozyten ≥ 3.000/μl;
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl;
    • Thrombozytenzahl > 75.000/mm^3
    • Gesamtbilirubin: innerhalb normaler institutioneller Grenzen;
    • AST(SGOT) & ALT(SPGT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (gilt für alle Patienten, unabhängig von Lebererkrankung oder Metastasierung); Und
    • Kreatinin: innerhalb der normalen institutionellen Grenzen.
11. Klinisch normales 12-Kanal-Ruhe-EKG beim Screening-Besuch oder, falls anormal, vom Hauptprüfarzt als klinisch nicht signifikant angesehen.
12. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten und ihre Partner im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, zwei medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anzuwenden (z Verhütungsmittel, transdermale Pflaster oder Verhütungsringe] oder eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung (Intrauterinpessar, Eileitersterilisation oder Vasektomie) oder muss vom Studieneintritt bis 6 Monate nach dem letzten Behandlungstag eine vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr praktizieren (ausgenommen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sterilisiert wurden).
13. Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen beim Screening-Besuch einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben, bevor sie die erste Dosis des Studienmedikaments erhalten; Und
14. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, Verhütungsmittel zu verwenden und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention auf die Spende von Sperma zu verzichten.
15. Die Patienten müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, die Ziele der Studie und/oder der Protokollverfahren zu verstehen
2. Überempfindlichkeit gegenüber Regorafenib oder Leronlimab (PRO 140).
3. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf humanisierte monoklonale Antikörper
4. Jede andere gleichzeitige antineoplastische Behandlung, einschließlich Bestrahlung (lokale Bestrahlung einzelner Nicht-Zielläsionen nur zur Linderung zulässig)
5. Jeder Zustand, der innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine kontinuierliche systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und physiologische Ersatzdosen von bis zu 10 mg Prednisonäquivalent täglich sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Klinisch signifikante aktive koronare Herzkrankheit und kardiovaskuläre Insuffizienz mit Hypotonie (systolischer Blutdruck <100 mmHg) nach PI-Ermessen.
7. Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern; Hinweis: Herzschrittmacher, Betablocker oder Digoxin sind erlaubt
8. Alle Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts oder der Atemwege, die nach Ermessen von PI die Studienbehandlung beeinträchtigen oder die Gesundheit des Patienten gefährden können.
9. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
10. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Erhaltungstherapie oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff für den Rest der Studie erforderlich sein wird. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
11. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder HIV-Infektion
12. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test) oder Hepatitis C. Hinweis: Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als positiver HBsAg-Test und positiver Antikörper). Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörpertest) sind förderfähig.
13. Aktive oder latente Tuberkulose
14. Klinisch aktive Hirnmetastasen, definiert als unbehandelte symptomatische oder erfordernde Behandlung mit Steroiden oder Antikonvulsiva, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren.
15. Patienten mit einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
16. Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren einnehmen (z. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) oder starke CYP3A4-Hemmer (z. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol)
17. Schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention.
18. sich einer größeren Operation unterzogen haben und sich vor Beginn der Studienintervention nicht ausreichend von Toxizität und/oder Komplikationen durch die Intervention erholt haben.
19. Haben Sie eine Anfallserkrankung, die eine fortlaufende Antiepileptika-Therapie erfordert, oder leiden Sie unter einer Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich das Anfallsrisiko erhöht (z. B. ZNS-Malignität).
20. Vorher eine Therapie mit Leronlimab oder einem anderen CCR5-Antagonisten (z. B. Maraviroc) erhalten haben.
21. Vorher eine Therapie mit Regrafenib erhalten haben.
22. Wurden mit einem Wirkstoff behandelt, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 [CTLA-4], OX 40, CD137).
23. Patient, der innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie (nicht zur Behandlung von Läsionen) erhalten hat.
24. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme ein Prüfpräparat verwendet;
25. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden