Leronlimabe em Combinação com Regorafenibe em Pacientes com CCR5+, Câncer Colorretal Metastático

Critério de inclusão:

1. Paciente do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos com história de câncer colorretal tratado com metástases irressecáveis ​​do câncer colorretal primário para outros órgãos.

2. Demonstrar CCR5+ por IHC (>10% coloração membranosa concluída no laboratório de referência do Dr. Hallgeir Rui no Medical College of Wisconsin).

   Nota: Este teste será feito como parte do período de pré-triagem. Será realizado em tecido metastático de arquivo.

3. Confirmado histologicamente para câncer colorretal MSS estável por microssatélite por imuno-histoquímica (IHC) ou sequenciamento de próxima geração (NGS)
4. Câncer colorretal metastático (CRC) que foi previamente tratado com quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, anticorpo VEGF e, se RAS do tipo selvagem, uma terapia anti-EGFR Observação: a terapia prévia com Regorafenibe não é permitida.
5. Ter doença mensurável por RECIST 1.1
6. Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente.
7. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
8. Sobrevida esperada de pelo menos três meses
9. Nenhum tratamento quimioterápico nas últimas quatro semanas ou menos do que o período de eliminação dos agentes quimioterápicos, o que for mais curto

10. Os pacientes devem apresentar função adequada de órgão e medula óssea até 28 dias antes do registro, conforme definido abaixo:

    • Leucócitos ≥ 3.000/mcL;
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL;
    • Contagem de plaquetas > 75.000/mm^3
    • Bilirrubina total: dentro dos limites institucionais normais;
    • AST(SGOT) &ALT(SPGT) ≤ 2,5 X limite superior normal da instituição (LSN) (aplicável a todos os pacientes, independentemente de doença hepática ou metástase); e
    • Creatinina: dentro dos limites institucionais normais.
11. ECG de repouso de 12 derivações clinicamente normal na visita de triagem ou, se anormal, considerado não clinicamente significativo pelo investigador principal.
12. Ambos os pacientes, homens e mulheres, e seus parceiros em idade fértil devem concordar em usar dois métodos de contracepção medicamente aceitos (por exemplo, contraceptivos de barreira [preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida], contraceptivos hormonais [implantes, injetáveis, combinação oral anticoncepcionais, adesivos transdérmicos ou anéis anticoncepcionais], ou um dos seguintes métodos de controle de natalidade (dispositivos intrauterinos, esterilização tubária ou vasectomia) ou deve praticar abstinência completa de relações sexuais com potencial reprodutivo desde a entrada no estudo até 6 meses após o último dia de tratamento (excluindo mulheres que não têm potencial para engravidar e homens que foram esterilizados).
13. Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo na Visita de Triagem e teste de gravidez negativo na urina antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo; e
14. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos e abster-se de doar esperma por pelo menos 120 dias após a última dose da intervenção do estudo.
15. Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito antes do registro no estudo.

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de entender os objetivos do estudo e/ou procedimentos do protocolo
2. Hipersensibilidade ao Regorafenib ou Leronlimab (PRO 140).
3. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais humanizados
4. Qualquer outro tratamento antineoplásico concomitante, incluindo irradiação (radiação local de lesões únicas não-alvo permitida apenas para paliação)
5. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico contínuo com corticosteróides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos e doses fisiológicas de reposição de até 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
6. Doença cardíaca coronária ativa clinicamente significativa e insuficiência cardiovascular com hipotensão (pressão arterial sistólica <100 mmHg) de acordo com o critério do PI.
7. Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica; Observação: marcapassos, betabloqueadores ou digoxina são permitidos
8. Quaisquer distúrbios gastrointestinais ou do sistema respiratório que, a critério do PI, possam interferir no tratamento do estudo ou comprometer a saúde do paciente.
9. Transplante de medula óssea alogênico prévio
10. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de quatro semanas antes do início do tratamento de manutenção ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o restante do estudo Nota: As vacinas injetáveis ​​contra influenza sazonal são geralmente vacinas contra influenza inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
11. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção pelo HIV
12. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo) ou hepatite C. Nota: Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um anticorpo positivo ao teste de anticorpo do antígeno central da hepatite B) são elegíveis.
13. Tuberculose ativa ou latente
14. Metástases cerebrais clinicamente ativas, definidas como sintomáticas não tratadas ou que requerem terapia com esteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados.
15. Paciente com infecção ativa que requer terapia sistêmica.
16. Doentes que estão a tomar indutores fortes do CYP3A4 (p. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João) ou fortes inibidores do CYP3A4 (p. claritromicina, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol, telitromicina e voriconazol)
17. Estão grávidas ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a Visita de triagem até 120 dias após a última dose da intervenção do estudo.
18. Foram submetidos a cirurgia de grande porte e não se recuperaram adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a intervenção do estudo.
19. Tem um distúrbio convulsivo que requer terapia anticonvulsiva contínua ou com qualquer condição que, no julgamento do investigador, provavelmente aumente o risco de convulsão (por exemplo, malignidade do SNC).
20. Ter recebido terapia anterior com Leronlimab ou qualquer outro antagonista CCR5 (por exemplo, maraviroc).
21. Recebeu terapia anterior com regrafenibe.
22. Foram tratados com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou coinibitório (por exemplo, proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos [CTLA-4], OX 40, CD137).
23. Paciente que recebeu radioterapia prévia (não para lesões-alvo) dentro de 3 semanas do início da intervenção do estudo.
24. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 28 dias antes da inscrição;
25. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo