Leronlimab en combinación con regorafenib en pacientes con CCR5+, cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

1. Paciente masculino o femenino de edad ≥ 18 años con antecedentes de cáncer colorrectal tratado con metástasis irresecables del cáncer colorrectal primario a otros órganos.

2. Demostrar CCR5+ por IHC (>10% de tinción membranosa completada en el laboratorio de referencia del Dr. Hallgeir Rui en Medical College of Wisconsin).

   Nota: Esta prueba se realizará como parte del período de preselección. Se realizará en tejido metastásico de archivo.

3. Confirmado histológicamente para cáncer colorrectal MSS microsatélite estable por inmunohistoquímica (IHC) o secuenciación de próxima generación (NGS)
4. Cáncer colorrectal metastásico (CCR) que hayan sido tratados previamente con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, anticuerpo VEGF y, si es RAS de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR Nota: No se permite la terapia previa con regorafenib.
5. Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1
6. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente.
7. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
8. Supervivencia esperada de al menos tres meses.
9. Ningún tratamiento de quimioterapia en las últimas cuatro semanas o menos del período de lavado de los agentes de quimioterapia, lo que sea más corto

10. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea dentro de los 28 días anteriores al registro, como se define a continuación:

    • Leucocitos ≥ 3.000/mcL;
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL;
    • Recuento de plaquetas > 75 000/mm^3
    • Bilirrubina total: dentro de los límites institucionales normales;
    • AST(SGOT) &ALT(SPGT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad (ULN) (aplicable a todos los pacientes, independientemente de la enfermedad hepática o metástasis); y
    • Creatinina: dentro de los límites institucionales normales.
11. ECG de 12 derivaciones en reposo clínicamente normal en la visita de selección o, si es anormal, el investigador principal lo considera no significativo desde el punto de vista clínico.
12. Tanto los pacientes masculinos como femeninos y sus parejas en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos médicamente aceptados (por ejemplo, anticonceptivos de barrera [condón masculino, condón femenino o diafragma con gel espermicida], anticonceptivos hormonales [implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados anticonceptivos, parches transdérmicos o anillos anticonceptivos], o uno de los siguientes métodos anticonceptivos (dispositivos intrauterinos, esterilización tubárica o vasectomía) o debe practicar la abstinencia total de relaciones sexuales con potencial reproductivo desde el ingreso al estudio hasta 6 meses después del último día de tratamiento (excluidas las mujeres que no están en edad fértil y los hombres que han sido esterilizados).
13. Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio; y
14. Los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos y abstenerse de donar esperma durante al menos 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
15. Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de registrarse en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para comprender los objetivos del estudio y/o los procedimientos del protocolo
2. Hipersensibilidad a Regorafenib o Leronlimab (PRO 140).
3. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a los anticuerpos monoclonales humanizados
4. Cualquier otro tratamiento antineoplásico concurrente, incluida la irradiación (la radiación local de lesiones únicas no diana solo se permite como paliación)
5. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo fisiológico de hasta 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. Enfermedad cardíaca coronaria activa clínicamente significativa e insuficiencia cardiovascular con hipotensión (presión arterial sistólica <100 mmHg) según el criterio de PI.
7. Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica; Nota: se permiten marcapasos, bloqueadores beta o digoxina
8. Cualquier trastorno gastrointestinal o del sistema respiratorio que, según el criterio del PI, pueda interferir con el tratamiento del estudio o poner en peligro la salud del paciente.
9. Trasplante alogénico previo de médula ósea
10. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio del tratamiento de mantenimiento o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el resto del estudio Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
11. Prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por VIH
12. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva) o hepatitis C. Nota: pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de a la prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles.
13. Tuberculosis activa o latente
14. Metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como sintomáticas no tratadas o que requieren terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.
15. Paciente que tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
16. Paciente que esté tomando inductores potentes de CYP3A4 (p. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) o inhibidores potentes de CYP3A4 (p. claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol, telitromicina y voriconazol)
17. Está embarazada o amamantando o esperando concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
18. Haber sido sometido a una cirugía mayor y no haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de comenzar la intervención del estudio.
19. Tiene un trastorno convulsivo que requiere terapia anticonvulsiva continua o cualquier condición que, a juicio del investigador, probablemente aumente el riesgo de convulsiones (p. ej., neoplasia maligna del SNC).
20. Haber recibido terapia previa con Leronlimab o cualquier otro antagonista de CCR5 (p. ej., maraviroc).
21. Haber recibido tratamiento previo con regrafenib.
22. Han sido tratados con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos [CTLA-4], OX 40, CD137).
23. Paciente que recibió radioterapia previa (no dirigida a las lesiones) dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio.
24. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción;
25. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.