Leronlimab in combinazione con Regorafenib in pazienti con carcinoma colorettale metastatico CCR5+

Criterio di inclusione:

1. Paziente di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni con una storia di carcinoma colorettale trattato con metastasi non resecabili del carcinoma colorettale primario agli altri organi.

2. Dimostrazione di CCR5 + mediante IHC (>10% di colorazione membranosa completata presso il laboratorio di riferimento del Dr. Hallgeir Rui presso il Medical College of Wisconsin).

   Nota: questo test verrà eseguito come parte del periodo di pre-screening. Sarà eseguito in tessuto metastatico d'archivio.

3. Istologicamente confermato per carcinoma colorettale MSS stabile nei microsatelliti mediante immunoistochimica (IHC) o sequenziamento di nuova generazione (NGS)
4. Carcinoma colorettale metastatico (CRC) che è stato precedentemente trattato con chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, anticorpi VEGF e, se RAS wild-type, una terapia anti-EGFR Nota: la precedente terapia con Regorafenib non è consentita.
5. Avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1
6. Hanno fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata.
7. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1
8. Sopravvivenza attesa di almeno tre mesi
9. Nessun trattamento chemioterapico nelle ultime quattro settimane o meno del periodo di wash out degli agenti chemioterapici, qualunque sia il più breve

10. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 28 giorni prima della registrazione, come definito di seguito:

    • Leucociti ≥ 3.000/mcL;
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL;
    • Conta piastrinica > 75.000/mm^3
    • Bilirubina totale: entro i normali limiti istituzionali;
    • AST(SGOT) e ALT(SPGT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) (applicabile a tutti i pazienti, indipendentemente dalla malattia epatica o dalle metastasi); E
    • Creatinina: entro i normali limiti istituzionali.
11. ECG a 12 derivazioni a riposo clinicamente normale alla visita di screening o, se anormale, considerato clinicamente non significativo dal ricercatore principale.
12. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile e i loro partner in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico (ad es. contraccettivi di barriera [preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida], contraccettivi ormonali [impianti, contraccettivi, cerotti transdermici o anelli contraccettivi], o uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite (dispositivi intrauterini, sterilizzazione tubarica o vasectomia) o deve praticare l'astinenza completa dai rapporti del potenziale riproduttivo dall'ingresso nello studio a 6 mesi dopo l'ultimo giorno di trattamento (escluse le donne non in età fertile e gli uomini che sono stati sterilizzati).
13. Le donne in età fertile (FOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio; E
14. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione e astenersi dal donare lo sperma per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
15. I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di comprendere gli obiettivi dello studio e/o le procedure del protocollo
2. Ipersensibilità verso Regorafenib o Leronlimab (PRO 140).
3. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi monoclonali umanizzati
4. Qualsiasi altro trattamento antineoplastico concomitante inclusa l'irradiazione (la radiazione locale di singole lesioni non bersaglio è consentita solo per palliazione)
5. - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico continuo con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi fisiologiche sostitutive fino a 10 mg al giorno di prednisone equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
6. Malattia coronarica attiva clinicamente significativa e insufficienza cardiovascolare con ipotensione (pressione arteriosa sistolica <100 mmHg) a discrezione del PI.
7. Aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica; Nota: sono consentiti pacemaker, beta-bloccanti o digossina
8. Qualsiasi disturbo gastrointestinale o del sistema respiratorio che, a discrezione del PI, possa interferire con il trattamento in studio o mettere a repentaglio la salute del paziente.
9. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo
10. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro quattro settimane prima dell'inizio del trattamento di mantenimento o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante il resto dello studio Nota: i vaccini influenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
11. Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da HIV
12. Epatite B attiva (definita come test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo) o epatite C. Nota: pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come test HBsAg negativo e anticorpi al test degli anticorpi dell'antigene core dell'epatite B) sono ammissibili.
13. Tubercolosi attiva o latente
14. Metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come sintomatiche non trattate o che richiedono terapia con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati.
15. Pazienti con un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
16. Pazienti che assumono potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) o forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo)
17. - Sono in gravidanza o in allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
18. - Hanno subito un intervento chirurgico importante e non si sono ripresi adeguatamente da alcuna tossicità e/o complicanze dall'intervento prima di iniziare l'intervento dello studio.
19. Avere un disturbo convulsivo che richiede una terapia anticonvulsiva in corso o con qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio di convulsioni (ad esempio, neoplasia del SNC).
20. - Hanno ricevuto una precedente terapia con Leronlimab o qualsiasi altro antagonista CCR5 (ad esempio, maraviroc).
21. Hanno ricevuto una precedente terapia con regrafenib.
22. Sono stati trattati con un agente diretto verso un altro recettore delle cellule T stimolatore o co-inibitore (ad esempio, proteina 4 associata ai linfociti T citotossici [CTLA-4], OX 40, CD137).
23. Paziente che ha ricevuto una precedente radioterapia (non mirata alle lesioni) entro 3 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio.
24. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima dell'arruolamento;
25. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo