Leronlimab w skojarzeniu z regorafenibem u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami CCR5+

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat z leczonym rakiem jelita grubego w wywiadzie z nieoperacyjnymi przerzutami pierwotnego raka jelita grubego do innych narządów.

2. Wykazać CCR5 + metodą IHC (>10% barwienie błony zakończone w laboratorium referencyjnym dr Hallgeir Rui w Medical College of Wisconsin).

   Uwaga: ten test zostanie przeprowadzony w ramach okresu wstępnej selekcji. Zostanie on wykonany w archiwalnej tkance przerzutowej.

3. Histologicznie potwierdzony stabilny mikrosatelitarnie MSS rak jelita grubego za pomocą immunohistochemii (IHC) lub sekwencjonowania nowej generacji (NGS)
4. Rak jelita grubego z przerzutami (CRC), którzy byli wcześniej leczeni chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, przeciwciałami VEGF oraz, jeśli RAS typu dzikiego, terapią anty-EGFR Uwaga: wcześniejsze leczenie regorafenibem jest niedozwolone.
5. Mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1
6. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana.
7. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1
8. Oczekiwane przeżycie co najmniej trzy miesiące
9. Brak chemioterapii w ciągu ostatnich czterech tygodni lub mniej niż okres wymywania środków chemioterapeutycznych, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy

10. Pacjenci muszą wykazywać odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed rejestracją, zgodnie z poniższą definicją:

    • leukocyty ≥ 3000/ml;
    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml;
    • Liczba płytek krwi > 75 000/mm^3
    • Bilirubina całkowita: w normalnych granicach instytucjonalnych;
    • AST(SGOT) i ALT(SPGT) ≤ 2,5 X górna granica normy (GGN) w danej placówce (dotyczy wszystkich pacjentów, niezależnie od choroby wątroby lub przerzutów); I
    • Kreatynina: w normalnych granicach instytucjonalnych.
11. Klinicznie prawidłowe spoczynkowe 12-odprowadzeniowe EKG podczas wizyty przesiewowej lub, jeśli jest nieprawidłowe, uznane przez głównego badacza za nieistotne klinicznie.
12. Zarówno pacjenci płci męskiej, jak i żeńskiej oraz ich partnerzy w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. mechanicznych środków antykoncepcyjnych [prezerwatywa dla mężczyzn, prezerwatywa dla kobiet lub krążek z żelem plemnikobójczym], hormonalnych środków antykoncepcyjnych [implanty, wstrzyknięcia, złożone doustne środki antykoncepcyjne, plastry transdermalne lub krążki antykoncepcyjne] lub jedną z następujących metod kontroli urodzeń (wkładki wewnątrzmaciczne, sterylizacja jajowodów lub wazektomia) lub musi przestrzegać całkowitej abstynencji od stosunków płciowych w okresie od rozpoczęcia badania do 6 miesięcy po ostatnim dniu leczenia (z wyłączeniem kobiet, które nie są w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy zostali wysterylizowani).
13. Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas wizyty przesiewowej oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; I
14. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji i powstrzymać się od oddawania nasienia przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej interwencji.
15. Pacjenci muszą mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody przed rejestracją do badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Niemożność zrozumienia celów badania i/lub procedur protokołu
2. Nadwrażliwość na Regorafenib lub Leronlimab (PRO 140).
3. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na humanizowane przeciwciała monoklonalne
4. Każde inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, w tym napromienianie (dozwolone jest miejscowe napromienianie pojedynczych zmian niebędących celem leczenia paliatywnego)
5. Każdy stan wymagający ciągłego leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. W przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej dozwolone są sterydy wziewne lub miejscowe oraz fizjologiczne dawki zastępcze do 10 mg na dobę, równoważne prednizonowi.
6. Klinicznie istotna czynna choroba niedokrwienna serca i niewydolność sercowo-naczyniowa z niedociśnieniem (skurczowe ciśnienie krwi <100 mmHg) według uznania PI.
7. Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego; Uwaga: rozruszniki serca, beta-blokery lub digoksyna są dozwolone
8. Wszelkie zaburzenia przewodu pokarmowego lub układu oddechowego, które według uznania PI mogą zakłócać badane leczenie lub zagrażać zdrowiu pacjenta.
9. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
10. podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana przez pozostałą część badania. jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
11. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zakażenia wirusem HIV
12. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Uwaga: Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (określonym jako ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na przeciwciała) na test na przeciwciała rdzeniowe antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się.
13. Aktywna lub utajona gruźlica
14. Klinicznie czynne przerzuty do mózgu, definiowane jako nieleczone objawowe lub wymagające leczenia steroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów.
15. Pacjenci z aktywną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
16. Pacjenci przyjmujący silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) lub silne inhibitory CYP3A4 (np. klarytromycyna, sok grejpfrutowy, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, telitromycyna i worykonazol)
17. Są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce interwencji badawczej.
18. Przeszli poważną operację i nie wyzdrowiali odpowiednio po jakiejkolwiek toksyczności i/lub powikłaniach interwencji przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania.
19. Mają zaburzenie napadowe wymagające ciągłej terapii przeciwdrgawkowej lub jakikolwiek stan, który w ocenie badacza może zwiększać ryzyko napadu padaczkowego (np. nowotwór OUN).
20. Otrzymali wcześniej terapię leronlimabem lub jakimkolwiek innym antagonistą CCR5 (np. marawirokiem).
21. Otrzymał wcześniejszą terapię regrafenibem.
22. Byli leczeni środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 [CTLA-4], OX 40, CD137).
23. Pacjent, który otrzymał wcześniej radioterapię (nie w celu ukierunkowania zmian chorobowych) w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania.
24. obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu badanego czynnika i otrzymał badaną terapię lub korzystał z badanego urządzenia w ciągu 28 dni przed włączeniem;
25. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania