Exogenní a endogenní rizikové faktory pro časný vznik kolorektálního karcinomu (DEMETRA)

Pozadí Nejprve je popsáno v sérii U.S., celosvětově je potvrzen nárůst počtu kolorektálních karcinomů s časným nástupem (eoCRC), definovaných jako CRC před 50 lety.

Patogeneze CRC je spojena s několika endogenními a exogenními souvisejícími rizikovými faktory, včetně rodinné anamnézy CRC, zárodečných patogenních variant souvisejících s CRC, obezity, alkoholických návyků, fyzické aktivity, červeného a zpracovaného masa a západní stravy. Jako exogenní a behaviorální faktory spojené buď s prevencí CRC nebo s predispozicí se jeví dva stravovací vzorce: „zdravý“ vzorec (vysoký obsah ovoce, zeleniny a celozrnných výrobků nebo luštěnin, ryb a nízkotučného mléka nebo mléčných výrobků) a „nezdravý“. “ nebo “západní dietní” vzor (vysoký obsah červeného a zpracovaného masa, slazené nápoje, rafinované obiloviny, dezerty). Především západní strava je jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů CRC. Ve studii Nurses' Health Study II byla západní strava během dospívání spojena s rozvojem vysoce rizikových rektálních adenomů později v životě. V metaanalýze kohortových studií udělil západní dietní vzorec relativní riziko (RR) 1,12 pro CRC ve srovnání s 0,89 RR pro zdravý vzorec. Naopak středomořská strava prokázala ochrannou roli při rozvoji CRC, potvrzenou kohortovou studií EPIC.

Odůvodnění Dietní, životní styl a antropometrické rizikové faktory jsou u pacientů s eoCRC stále špatně pochopeny, a to i přes zjištěný rostoucí výskyt. Dosud nevelké studie, většinou případová kontrola a jen několik prospektivních, zkoumaly exogenní rizikové faktory eoCRC a prekurzory eoCRC a identifikovaly vysoký příjem alkoholu a zpracovaného masa, sedavý způsob života jako potenciální rizikové faktory eoCRC a obezitu jako nejednoznačné. .

Primární cíl Porovnat asociace specifických dietetických faktorů a faktorů životního stylu (návyk kouření, příjem alkoholu, fyzická aktivita) a antropometrických faktorů mezi pacienty s eoCRC a zdravými kontrolami odpovídajícího věku a pohlaví v zemích s rostoucím versus stabilním nebo klesajícím časným nástupem kolorektálního karcinomu (eoCRC) výskyt.

Sekundární cíle

1. Validovat semikvantitativní dotazník o frekvenci potravin (SQFFQ);
2. Vyhodnotit konzistenci asociací napříč kohortami v párovém srovnání;
3. Posoudit, zda se asociace liší mezi konkrétními podskupinami populace (např. pohlaví, etnická příslušnost, kuřácké návyky, BMI, fyzická aktivita, rodinná anamnéza CRC).

Typ studie Validační studie SQFFQ: tři nenásledující 24hodinová stažení stravy (24hDR) ověří ad hoc navržený a sdílený SQFFQ, jak bylo provedeno dříve [28-29]. SQFFQ bude poskytnuto validační studijní skupině během tří nenásledujících hovorů, včetně jednoho mimo pracovní den (30 minut 24hodinového počítačem podporovaného osobního rozhovoru).

Případově-kontrolní studie: bude provedena mezinárodní, multicentrická retrospektivní případová-kontrolní studie prospektivně zařazených pacientů za účelem vyhodnocení asociací dietních, antropometrických a životních faktorů u pacientů s eoCRC ve srovnání s věkem a zdravými kontrolami stejného pohlaví.

Tato studie je podklasifikována jako intervenční studie s nízkým rizikem, protože bude provádět test na okultní krvácení ve stolici jako další postup v kontrolní skupině.

Kritéria pro zařazení Všechna pohlaví způsobilá Případy: eoCRC diagnostikovaný mezi 18 a 49 lety a potvrzený histologií (biopsie nebo chirurgický vzorek v případě operace) Kontroly: negativní minulá a současná rakovina; negativní test na okultní krvácení ve stolici (FOBT) nebo negativní kolonoskopie.

Kritéria vyloučení CRC diagnostikovaný ve věku ≥ 50 let Onemocnění, která mohou změnit dietní režim (celiakie, diabetes) Onemocnění, o kterých je známo, že predisponují k eoCRC (zánětlivé onemocnění střev v minulosti nebo v nedávné anamnéze, ozáření pánve v minulosti) Nelze napsat souhlas a k vyplnění elektronického dotazníku

Velikost vzorku

Ověřovací studie SQFFQ:

- 100 subjektů z každé země, bez zjevného onemocnění a ve stejném počtu každého pohlaví.

Případová kontrolní studie:

• Celkem nejméně 300 pacientů s eoCRC;
• Celkem alespoň 600 zdravých kontrolních subjektů stejného věku (odpovídající rozmezí ± 5 let) a pohlaví.

Postup studia a vývojový diagram studie Počínaje podpisem informovaného souhlasu subjektem/pacientem (nebo zákonným školitelem subjektu/pacienta) bude považován za zapsaný do studie.

PI bude jediným správcem online platformy a jediným, kdo bude schopen generovat přístupové kódy (uživatelské jméno/heslo) přidělené spoluřešitelům.

Každý spoluřešitel zaregistruje zapsané subjekty anonymně na online platformě (jedinečný alfanumerický identifikační kód – viz níže), přičemž získá uživatelské jméno/heslo přidělené subjektu pro vyplnění průzkumu.

Jedinečný alfanumerický identifikační kód (ID subjektu) bude přidělován postupně ve vzestupném pořadí počínaje „001“. Identifikační seznam vyšetřovaného subjektu/pacienta bude veden PI.

Ověřovací studie SQFFQ:

Sto dobrovolníků z každé země, bez zjevného onemocnění a ve stejném počtu každého pohlaví, bude zařazeno do semikvantitativní ověřovací studie potravinové frekvence (SQFFQ). Potenciální dobrovolníci budou získáváni prostřednictvím různých náborových strategií: mail drop, náborové seznamy a databáze, zařízení primární péče a také sítě pro mladé lidi a/nebo mezi lidmi, kteří pracují ve stejné nemocnici výzkumného týmu, pravidelně následovaná preventivní medicínou .

K dispozici bude ad hoc navržený a sdílený online SQFFQ pro hlášení obvyklé frekvence konzumace podrobného seznamu potravin a nápojů. Shromážděné informace se týkají typů, množství a frekvence konzumace potravin a nápojů, typů koření a způsobů vaření. Počítačem řízený nástroj umožní respondentovi vybrat si zkonzumované jídlo a vhodnou velikost porce z fotografií na obrazovce, čímž se sníží zátěž kódování.

Všichni dobrovolníci obdrží podrobné ústní a písemné informace od členů studijního týmu (v souladu s místní praxí).

Tři nenásledující 24hodinová stažení stravy (24hDRs), včetně jednoho dne mimo všední den (30 minut 24hodinového počítačem podporovaného osobního rozhovoru s odvoláním), potvrdí SQFFQ [28-29].

Případová kontrolní studie:

Bude provedena mezinárodní, multicentrická retrospektivní případová-kontrolní studie prospektivně zařazených pacientů, aby se vyhodnotily asociace dietních, antropometrických a životních faktorů u pacientů s eoCRC ve srovnání s věkem a zdravými kontrolami se shodným pohlavím.

Tato studie je podklasifikována jako intervenční studie s nízkým rizikem, protože bude provádět test na okultní krvácení ve stolici jako další postup v kontrolní skupině.

Do studie budou přijati:

• bude prospektivně přijato nejméně 300 pacientů celkem (100 na IRCCS San Raffaele Scientific Institute) s nedávnou diagnózou eoCRC (diagnóza provedená do 2 let před zařazením), ve věku 18-49 let. Pacienti s eoCRC budou primárně zařazováni podle doporučení zúčastněné jednotky. Každá účastnická jednotka identifikuje pacienty eoCRC prostřednictvím náborových seznamů a databází, zařízení primární péče a sítí pro mladé lidi. Retrospektivní údaje (faktory stravy a životního stylu) týkající se 2 let před diagnózou eoCRC budou shromažďovány prostřednictvím online platformy.
• bude prospektivně zapsáno alespoň 600 zdravých kontrol (HC) celkem (200 na IRCCS San Raffaele Scientific Institute), odpovídajících věku (odpovídající rozmezí ± 5 let) a pohlaví s eoCRC. Zdraví dobrovolníci budou zařazováni především mezi pracovníky zúčastněného nemocničního centra, pravidelně následuje preventivní medicína. Tento zápis bude proveden e-mailovou pozvánkou rozesílanou prostřednictvím oficiálního seznamu adresátů nemocnice. Zařazení zdraví dobrovolníci provedou test na okultní krvácení ve stolici jako další postup a budou zařazeni, pokud bude tento test negativní. Retrospektivní údaje (faktory stravy a životního stylu) týkající se 2 let před náborem budou shromažďovány prostřednictvím online platformy.

Online platforma bude rozdělena do dvou samostatných sekcí: (i) jedna doplněná o případy/kontroly týkající se semikvantitativního dotazníku o frekvenci potravin (SQFFQ), životních návyků a antropometrických údajů; ii) jeden vyplněný lékaři týkající se klinických údajů.

Semikvantitativní přístup frekvence jídla bude vyžadovat, aby uvedli svou obvyklou frekvenci konzumace každého jídla a nápoje, vztaženou na dva roky před nástupem eoCRC, podle podrobných ústních a písemných pokynů od členů studijního týmu. Shromážděné informace se budou týkat druhů, množství a frekvence konzumace potravin a nápojů, druhů koření a způsobů vaření. Počítačem řízený nástroj umožní respondentovi vybrat zkonzumované jídlo a vhodnou velikost porce z fotografií na obrazovce, čímž se sníží zátěž kódování.

Všechny případy a zdravé kontroly také poskytnou sadu proměnných jako součást online platformy: datum narození, pohlaví, etnický původ, hmotnost (kg)/výška (m)/BMI (kg/m2) v době diagnózy eoCRC a ve věku 18 let, země, kde pacient/zdravotní sestra trvale žije, kouření tabáku v době diagnózy eoCRC a ve věku 18 let, doba sezení, doba sledování televize, středně až intenzivní fyzická aktivita (MVPA), obvod pasu (cm), hladiny domácího krevního tlaku (mmHg), glykémie nalačno (mg/dl), pravidelná konzumace aspirinu/NSAID, doplňků vápníku a kyseliny listové, perorální antikoncepce, postmenopauzální hormony a roky spotřeby, pokud je vyplněn dotazník odráží stravu za posledních 5-10 let předtím.

Další klinická data budou lékaři shromažďována v rámci online platformy: datum diagnózy eoCRC, příznaky při diagnóze, lokalizace eoCRC, stadium eoCRC, histologická diagnóza, typ operace a datum (pokud byla provedena), chemoterapie a radioterapie (pokud byla provedena) , vitální stav a délka sledování, rodinná anamnéza CRC a jiných nádorů (děloha, vaječníky, žaludek, tenké střevo, močové cesty/močový měchýř/ledviny, žlučové cesty, mozek, slinivka, kožní nádory), typ zárodečné patogenetické varianty (pokud se provádí).

4.6 Odpovědnosti zkoušejícího (zkoušejících) Zkoušející se zavazuje(i) provést studii v souladu s tímto protokolem, správnou klinickou praxí a příslušnými regulačními požadavky.

Zkoušející je povinen zajistit dodržování harmonogramu vyšetřování a postupů požadovaných protokolem.

Vyšetřovatel souhlasí s tím, že poskytne všechny informace požadované ve formuláři hlášení případu -CRF- přesně a čitelně.

ETICKÉ ÚVAHY Etické provádění studie Studie bude provedena podle etických zásad stanovených v poslední přijaté verzi Helsinské deklarace.

Informace pro pacienta a informovaný souhlas Každý subjekt/pacient bude informován o modalitách klinické studie v souladu s přiloženými informacemi pro pacienta. Subjekt/pacient je informován písemně i ústně vyšetřujícím lékařem. Subjekt/pacient musí dostat příležitost rozhodnout se, zda se této studie zúčastní či nikoli, a klást související otázky. Subjektu/pacientovi musí být rovněž jasné, že může ze studie kdykoli bez udání důvodů odstoupit a že tím nebude nijak znevýhodněn. Body uvedené v informačním listu musí být pacientovi sděleny v jazyce, kterému rozumí. Informující lékař a pacient musí každý osobně datovat a podepsat informovaný souhlas s prohlášením o ochraně osobních údajů. Jakýkoli informovaný souhlas bude součástí vyšetřovatelova spisu a bude u něj uchováván. Subjekt/pacient si ponechá kopii informací o pacientovi.

Správa dat Osobní údaje budou evidovány v elektronickém CRF určeném pro tuto studii. Všechny CRF budou zkontrolovány z hlediska úplnosti, věrohodnosti a souladu s pokyny ICH a institucionálními standardními operačními postupy (SOP).

Osobní údaje budou identifikovány kódem (viz část 6.7), který kromě případu potřeby neumožňuje přímo dohledat totožnost pacientů/jednotlivců. Ve všech fázích shromažďování a zpracování osobních údajů budou přijata vhodná opatření, která zaručí jejich ochranu před riziky neoprávněného přístupu, krádeže nebo ztráty, a to i pomocí šifrovacích technik, identifikačních kódů nebo jiných řešení, která umožní identifikovat zainteresované strany. pouze v případě potřeby a těm, kteří jsou k nim výslovně oprávněni přistupovat, aby se minimalizovalo riziko náhodného poznání a neoprávněného či zneužití přístupu k údajům. S genetickými a klinickými údaji zájemců je však nakládáno odděleně od ostatních „běžných“ osobních údajů (jméno, příjmení apod.), které umožňují přímou identifikaci zájemců.

Sběr, správa a analýza dat bude probíhat způsobem, který zaručí důvěrnost identity subjektu a bude se řídit obecnými nařízeními o ochraně osobních údajů (GDPR).

S ohledem na možné předání údajů do třetích zemí bude zpracování probíhat jedním ze způsobů povolených současnými právními předpisy, jako je souhlas pacientů/jednotlivců, přijetí Standardních doložek schválených Evropskou komisí, výběr subjektů dodržujících mezinárodní programy pro volný oběh dat (např. EU-USA Privacy Shield) nebo působících v zemích, které Evropská komise považuje za bezpečné.

Všechny analýzy budou prováděny v rámci příslušných omezení schválených každou etickou komisí a v souladu se správnou klinickou praxí a Helsinskou deklarací.

Velikost vzorku

Ověřovací studie SQFFQ:

100 subjektů z každé země, bez zjevného onemocnění a ve stejném počtu každého pohlaví.

Případová kontrolní studie:

Analýza síly pro výpočet poměrů šancí Budou vypočteny poměry šancí eoCRC pro různé faktory expozice.

Za tímto účelem se provádí analýza výkonu na základě následujících parametrů:

• Úroveň významnosti (alfa, pravděpodobnost chyby 1 typu) = 0,05 (dvoustranný test)
• Síla analýzy = 80 %
• Počet kontrol na případ = 2
• Minimální poměr šancí k odhalení = 2
• Podíl exponovaných jedinců v běžné populaci Podíl exponovaných jedinců v běžné populaci závisí na uvažovaných expozičních faktorech (jako je konkrétní stravovací návyk, konzumace alkoholu atd.): z tohoto důvodu byla velikost vzorku vypočtena pro různé podíly expozice v rozmezí od 5 % do 95 %.

Statistická analýza

Ověřovací studie SQFFQ:

Platnost SQFFQ bude vypočítána výpočtem Spearmanových korelačních koeficientů mezi příjmy jednotlivých potravinových skupin z SQFFQ a průměrem tří 24hDR příjmu potravinových skupin jako referenční metodou.

Vypočte se procento shody jako podíly jedinců, kteří byli správně zařazeni do stejného nebo sousedního kvintilu pro analýzy validity.

Případová kontrolní studie:

V případové a kontrolní studii bude souvislost mezi eoCRC a stravovacími návyky (nebo jinými expozičními faktory, jako je konzumace alkoholu, kuřácké návyky atd.) odhadnuta pomocí logistické regrese a výpočtu poměru šancí. Multivariační logistické regresní modely budou použity ke zkoumání, do jaké míry lze vývoj eoCRC „vysvětlit“ variacemi ve stravovacích návycích. Stratifikovaná analýza bude také provedena s uvážením pouze konkrétního pohlaví a/nebo jiných proměnných seskupení, které nás zajímají, jako je věk, věk v době diagnózy. Budou také odhadnuty a zohledněny účinky jiných potenciálních matoucích faktorů, než jsou odpovídající kritéria (např. kouření, fyzická aktivita atd.). Všechny analýzy jsou založeny na konzervativním odhadu případů rakoviny eoCRC, s alespoň 2 kontrolami na případ.