Exogenous and Endogenous Risk Factors for Early-onset Colorectal Cancer (DEMETRA)

Contexte D'abord décrite dans des séries américaines, une augmentation des cancers colorectaux précoces (CCRo), définis comme CCR avant 50 ans, est confirmée à l'échelle mondiale.

La pathogenèse du CCR a été associée à plusieurs facteurs de risque associés endogènes et exogènes, notamment les antécédents familiaux de CCR, les variantes pathogènes germinales liées au CCR, l'obésité, les habitudes alcooliques, l'activité physique, la viande rouge et transformée et un régime alimentaire occidental. Deux modèles alimentaires apparaissent comme des facteurs exogènes et comportementaux associés à la prévention ou à la prédisposition au CCR : le modèle « sain » (riche en fruits, légumes et grains entiers ou légumineuses, poisson et lait ou produits laitiers faibles en gras) et le modèle « malsain » régime alimentaire " ou " occidental " (riche en viande rouge et transformée, boissons sucrées, céréales raffinées, desserts). Surtout, le régime alimentaire occidental est l'un des facteurs de risque de CCR les plus importants. Dans la Nurses' Health Study II, l'alimentation occidentale pendant l'adolescence était associée au développement d'adénomes rectaux à haut risque plus tard dans la vie. Dans une méta-analyse d'études de cohorte, le régime alimentaire occidental a conféré un risque relatif (RR) de 1,12 pour le CCR, comparativement à un RR de 0,89 pour le régime sain. A l'inverse, le régime méditerranéen a démontré un rôle protecteur dans le développement du CCR, confirmé dans l'étude de cohorte EPIC.

Justification Les facteurs de risque liés à l'alimentation, au mode de vie et à l'anthropométrie sont encore mal compris chez les patients atteints d'eCRC, malgré son incidence croissante établie. À ce jour, peu d'études, principalement des cas-témoins et seulement quelques études prospectives, ont étudié les facteurs de risque exogènes des eoCRC et des précurseurs de l'eoCRC et ont identifié une forte consommation d'alcool et de viande transformée, un mode de vie sédentaire comme facteurs de risque potentiels de l'eoCRC et l'obésité comme un facteur ambigu. .

Objectif principal Comparer les associations de facteurs spécifiques liés à l'alimentation et au mode de vie (habitude de fumer, consommation d'alcool, activité physique) et de facteurs anthropométriques entre les patients atteints d'eoCRC et des témoins en bonne santé appariés selon l'âge et le sexe dans les pays où le cancer colorectal à début précoce est en augmentation par rapport à stable ou en diminution (eoCRC) incidence.

Objectifs secondaires

1. Valider le questionnaire semi-quantitatif de fréquence alimentaire (SQFFQ);
2. Évaluer la cohérence des associations entre les cohortes dans des comparaisons par paires ;
3. Évaluer si les associations diffèrent parmi des sous-groupes de population spécifiques (par exemple, le sexe, l'origine ethnique, les habitudes tabagiques, l'IMC, l'activité physique, les antécédents familiaux de CCR).

Type d'étude Étude de validation du SQFFQ : trois rappels alimentaires non consécutifs de 24 heures (24hDR) valideront le SQFFQ conçu et partagé ad hoc, comme précédemment [28-29]. Le SQFFQ sera administré au groupe d'étude de validation lors de trois appels non consécutifs, dont un en dehors de la semaine (entrevue personnelle assistée par ordinateur de 30 minutes de rappel 24 h).

Étude cas-témoin : une étude cas-témoin internationale, multicentrique et rétrospective de patients recrutés de manière prospective sera réalisée pour évaluer les associations de facteurs alimentaires, anthropométriques et liés au mode de vie chez les patients atteints de CCRc par rapport à l'âge et aux témoins sains appariés par le sexe.

Cette étude est sous-classée comme une étude d'intervention à faible risque car elle effectuera un test de sang occulte dans les selles en tant que procédure supplémentaire dans le groupe témoin.

Critères d'inclusion Tous sexes éligibles Cas : EOCRC diagnostiqué entre 18 et 49 ans et confirmé par histologie (biopsie ou pièce opératoire en cas de chirurgie) Témoins : antécédents de cancer passés et présents négatifs ; test de recherche de sang occulte dans les selles (RSOS) négatif ou coloscopie négative.

Critères d'exclusion CCR diagnostiqué à ≥ 50 ans Maladies pouvant modifier le régime alimentaire (maladie cœliaque, diabète) Maladies connues pour prédisposer au CCRc (antécédent personnel ou récent de maladie inflammatoire de l'intestin, antécédent d'irradiation pelvienne) consentements et de remplir le questionnaire électronique

Taille de l'échantillon

Étude de validation SQFFQ :

- 100 sujets de chaque pays, indemnes de maladie manifeste et en nombre égal de chaque sexe.

Étude de cas-contrôle:

• Au moins 300 patients atteints d'eoCRC au total ;
• Au moins 600 sujets témoins sains d'âge (intervalle d'appariement ± 5 ans) et de sexe apparié au total.

Déroulement de l'étude et organigramme de l'étude A partir de la signature du consentement éclairé par le sujet/patient (ou le tuteur légal du sujet/patient), il sera considéré comme inscrit à l'étude.

Le PI sera le seul Administrateur de la plateforme en ligne et le seul à pouvoir générer les codes d'accès (identifiant/mot de passe) attribués aux co-investigateurs.

Chaque co-investigateur enregistrera les sujets inscrits de manière anonyme sur la plateforme en ligne (code d'identification alphanumérique unique - voir ci-dessous), obtenant un nom d'utilisateur/mot de passe attribué au sujet pour la réalisation de l'enquête.

Le code d'identification alphanumérique unique (numéro d'identification du sujet) sera attribué consécutivement dans l'ordre croissant à partir de '001'. Une liste d'identification des sujets/patients sélectionnés sera conservée par PI.

Étude de validation SQFFQ :

Cent volontaires de chaque pays, indemnes de maladie manifeste et en nombre égal de chaque sexe, seront inscrits pour l'étude de validation du questionnaire semi-quantitatif sur la fréquence alimentaire (SQFFQ). Les volontaires potentiels seront recrutés à travers différentes stratégies de recrutement : envois postaux, listes de recrutement et bases de données, établissements de soins primaires ainsi que des réseaux pour les jeunes et/ou parmi les personnes qui travaillent dans le même hôpital de l'équipe de recherche, suivis régulièrement par la médecine préventive. .

Un SQFFQ en ligne conçu ad hoc et partagé sera disponible pour rapporter la fréquence habituelle de consommation d'une liste détaillée d'aliments et de boissons. Les informations recueillies concernent les types, la quantité et la fréquence de consommation d'aliments et de boissons, les types d'assaisonnement et les méthodes de cuisson. L'instrument administré par ordinateur permettra au répondant de sélectionner l'aliment consommé et la taille de portion appropriée à partir de photographies sur un écran, ce qui réduira le fardeau du codage.

Tous les volontaires recevront des informations orales et écrites détaillées par les membres de l'équipe d'étude (conformément aux pratiques locales).

Trois rappels alimentaires non consécutifs de 24 heures (24hDR), dont un hors semaine (30 minutes de rappel sur 24 heures, entretien personnel assisté par ordinateur), valideront le SQFFQ [28-29].

Étude de cas-contrôle:

Une étude cas-témoin internationale, multicentrique et rétrospective de patients recrutés de manière prospective sera réalisée pour évaluer les associations de facteurs alimentaires, anthropométriques et liés au mode de vie chez les patients atteints de CCRc par rapport à l'âge et aux témoins sains appariés par le sexe.

Cette étude est sous-classée comme une étude d'intervention à faible risque car elle effectuera un test de sang occulte dans les selles en tant que procédure supplémentaire dans le groupe témoin.

L'étude recrutera :

• au moins 300 patients au total (100 à l'IRCCS San Raffaele Scientific Institute) avec un diagnostic récent d'eoCRC (diagnostic posé dans les 2 ans précédant l'inscription), âgés de 18 à 49 ans, seront recrutés de manière prospective. Les patients atteints d'eoCRC seront principalement recrutés sur recommandation de l'unité participante. Chaque unité participante identifiera les patients atteints d'eoCRC par le biais de listes de recrutement et de bases de données, d'établissements de soins primaires, ainsi que de réseaux pour les jeunes. Les données rétrospectives (facteurs alimentaires et mode de vie) liées aux 2 années précédant le diagnostic de l'eoCRC seront collectées via une plateforme en ligne.
• au moins 600 témoins sains (HC) au total (200 à l'Institut scientifique IRCCS San Raffaele), appariés par âge (plage d'appariement ± 5 ans) et sexe avec eoCRC seront inscrits de manière prospective. Les volontaires sains seront principalement recrutés parmi les travailleurs du centre hospitalier participant, suivis régulièrement par la médecine préventive. Cette inscription sera effectuée par invitation par e-mail diffusée via la liste de diffusion officielle de l'hôpital. Les volontaires sains inscrits effectueront un test de sang occulte dans les selles en tant que procédure supplémentaire et seront inscrits si ce test est négatif. Des données rétrospectives (facteurs alimentaires et mode de vie) relatives aux 2 années précédant le recrutement seront collectées via une plateforme en ligne.

La plateforme en ligne sera divisée en deux sections distinctes : (i) une complétée par des cas/témoins, concernant le questionnaire semi-quantitatif de fréquence alimentaire (SQFFQ), les habitudes de vie et les données anthropométriques ; (ii) une remplie par les médecins, concernant les données cliniques.

L'approche de fréquence alimentaire semi-quantitative demandera de rapporter leur fréquence habituelle de consommation de chaque aliment et boisson, référée aux deux années précédant l'apparition du CRCEO, en suivant les instructions orales et écrites détaillées des membres de l'équipe d'étude. Les informations recueillies concerneront les types, la quantité et la fréquence de consommation d'aliments et de boissons, les types d'assaisonnement et les méthodes de cuisson. Un instrument administré par ordinateur permettra au répondant de sélectionner l'aliment consommé et la taille de portion appropriée à partir de photographies sur un écran, ce qui réduira le fardeau du codage.

Tous les cas et les témoins sains fourniront également un ensemble de covariables dans le cadre de la plateforme en ligne : date de naissance, sexe, origine ethnique, poids (kg)/taille (m)/IMC (kg/m2) au moment du diagnostic de l'eoCRC et à 18 ans, pays où le patient/témoin sain vit en permanence, tabagisme au moment du diagnostic du CRCEO et à 18 ans, temps passé assis, temps passé devant la télévision, activité physique modérée à vigoureuse (APMV), tour de taille (cm), tension artérielle à domicile (mmHg), glycémie à jeun (mg/dl), consommation régulière d'aspirine/AINS, suppléments de calcium et de folate, contraceptifs oraux, hormones post-ménopausiques et années de consommation, si le questionnaire rempli reflète le régime alimentaire des 5 à 10 dernières années.

D'autres données cliniques seront collectées par les médecins dans le cadre de la plateforme en ligne : date du diagnostic eoCRC, symptômes au moment du diagnostic, localisation eoCRC, stade eoCRC, diagnostic histologique, type de chirurgie et date (si réalisée), chimiothérapie et radiothérapie (si réalisée) , statut vital et durée du suivi, antécédents familiaux de CCR et autres cancers (utérus, ovaire, estomac, intestin grêle, voies urinaires/vessie/rein, voies biliaires, cerveau, pancréas, tumeurs cutanées), type de variant pathogénique germinal (si effectué).

4.6 Responsabilités du ou des investigateurs Le ou les investigateurs s'engagent à réaliser l'étude conformément au présent protocole, aux bonnes pratiques cliniques et aux exigences réglementaires applicables.

L'enquêteur est tenu de s'assurer du respect du calendrier d'enquête et des procédures requises par le protocole.

L'investigateur s'engage à fournir toutes les informations demandées dans le formulaire de rapport de cas -CRF- de manière exacte et lisible.

CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES Conduite éthique de l'étude L'étude sera réalisée conformément aux principes éthiques énoncés dans la dernière version acceptée de la Déclaration d'Helsinki.

Information du patient et consentement éclairé Chaque sujet/patient sera informé des modalités de l'étude clinique conformément à l'information patient ci-jointe. Le sujet/patient doit être informé à la fois par écrit et verbalement par le médecin investigateur. Le sujet/patient doit avoir la possibilité de décider de participer ou non à cette étude et de poser des questions à ce sujet. Il doit également être clairement indiqué au sujet/patient qu'il peut se retirer de l'étude à tout moment sans donner de raisons et qu'il n'en sera en aucun cas désavantagé. Les points mentionnés dans la fiche d'information doivent être communiqués au patient dans une langue qu'il comprend. Le médecin informateur et le patient doivent chacun dater et signer personnellement un formulaire de consentement éclairé avec une déclaration sur la confidentialité des données. Tout consentement éclairé fera partie du dossier de l'investigateur et sera conservé avec lui. Le sujet/patient conservera une copie des informations du patient.

Gestion des données Les données personnelles seront enregistrées dans le CRF électronique conçu pour cette étude. Tous les CRF seront vérifiés pour s'assurer qu'ils sont complets, plausibles et conformes aux directives de l'ICH et aux procédures opératoires normalisées (SOP) institutionnelles.

Les données personnelles seront identifiées par un code (voir section 6.7) ne permettant pas de tracer directement l'identité des patients/personnes, sauf en cas de besoin. Dans toutes les phases de collecte et de traitement des données personnelles, des mesures appropriées seront adoptées pour garantir leur protection contre les risques d'accès non autorisé, de vol ou de perte, également par l'utilisation de techniques de cryptage, de codes d'identification ou d'autres solutions permettant d'identifier les parties intéressées. uniquement en cas de besoin et à ceux qui sont expressément autorisés à y accéder, afin de minimiser les risques de connaissance accidentelle et d'accès non autorisé ou abusif aux données. Les données génétiques et cliniques des intéressés sont cependant traitées séparément des autres données personnelles "communes" (nom, prénom, etc.), qui permettent d'identifier directement les intéressés.

La collecte, la gestion et l'analyse des données se feront de manière à garantir la confidentialité de l'identité du sujet et suivront le Règlement général sur la protection des données (RGPD).

En ce qui concerne le transfert éventuel de données vers des pays tiers, le traitement aura lieu selon l'une des méthodes autorisées par la législation en vigueur, telles que le consentement donné par les patients/individus, l'adoption de clauses types approuvées par la Commission européenne, la sélection de sujets adhérant à des programmes internationaux de libre circulation des données (par exemple EU-USA Privacy Shield) ou opérant dans des pays considérés comme sûrs par la Commission européenne.

Toutes les analyses seront effectuées dans les limites respectives de chaque approbation du comité d'éthique et conformément aux bonnes pratiques cliniques et à la Déclaration d'Helsinki.

Taille de l'échantillon

Étude de validation SQFFQ :

100 sujets de chaque pays, indemnes de maladie manifeste et en nombre égal de chaque sexe.

Étude de cas-contrôle:

Analyse de puissance pour le calcul des rapports de cotes Les rapports de cotes de l'eoCRC pour différents facteurs d'exposition seront calculés.

A cet effet, une analyse de puissance est effectuée, basée sur les paramètres suivants :

• Seuil de signification (alpha, probabilité d'erreur de type 1) = 0,05 (test bilatéral)
• Puissance de l'analyse = 80%
• Nombre de témoins par cas = 2
• Odds ratio minimum à détecter = 2
• Proportion d'individus exposés dans la population générale La proportion d'individus exposés dans la population générale dépend des facteurs d'exposition considérés (comme une habitude alimentaire spécifique, la consommation d'alcool, etc.) : pour cette raison, la taille de l'échantillon a été calculée pour différentes proportions d'exposition , variant de 5% à 95%.

analyses statistiques

Étude de validation SQFFQ :

La validité du SQFFQ sera calculée en calculant les coefficients de corrélation de Spearman entre les apports individuels des groupes d'aliments du SQFFQ et la moyenne des apports de trois groupes d'aliments 24hDR comme méthode de référence.

Le pourcentage de concordance en tant que proportion d'individus correctement classés dans le même quintile ou dans un quintile adjacent pour les analyses de validité sera calculé.

Étude de cas-contrôle:

Dans l'étude cas-témoins, une association entre l'eoCRC et les habitudes alimentaires (ou d'autres facteurs d'exposition tels que la consommation d'alcool, les habitudes tabagiques, etc.) sera estimée à l'aide d'une régression logistique et d'un calcul du rapport de cotes. Des modèles de régression logistique multivariés seront utilisés pour examiner dans quelle mesure le développement de l'eoCRC peut être « expliqué » par des variations dans les habitudes alimentaires. L'analyse stratifiée sera également effectuée en ne considérant qu'un sexe spécifique et/ou d'autres variables de regroupement d'intérêt telles que l'âge, l'âge au moment du diagnostic. Les effets des facteurs de confusion potentiels autres que les critères d'appariement (par exemple, le tabagisme, l'activité physique, etc.) seront également estimés et pris en compte. Toutes les analyses sont basées sur une estimation prudente des cas de cancer de l'eoCRC, avec au moins 2 témoins par cas.