Exogenous and Endogenous Risk Factors for Early-onset Colorectal Cancer (DEMETRA)

Achtergrond Voor het eerst beschreven in Amerikaanse series, wordt wereldwijd een toename van vroeg beginnende colorectale kankers (eoCRC), gedefinieerd als CRC vóór 50 jaar, bevestigd.

CRC-pathogenese is in verband gebracht met verschillende endogene en exogeen geassocieerde risicofactoren, waaronder familiegeschiedenis van CRC, CRC-gerelateerde kiembaanpathogene varianten, obesitas, alcoholgewoonten, fysieke activiteit, rood en bewerkt vlees en een westers dieet. Twee voedingspatronen verschijnen als exogene en gedragsfactoren die verband houden met ofwel CRC-preventie of aanleg: het 'gezonde' patroon (rijk aan fruit, groenten en volle granen of peulvruchten, vis en magere melk of zuivelproducten) en het 'ongezonde' patroon. ' of 'westers voedingspatroon' (rijk aan rood en verwerkt vlees, suikerhoudende dranken, geraffineerde granen, desserts). Vooral het westerse dieet is een van de belangrijkste CRC-risicofactoren. In de Nurses' Health Study II werd het westerse dieet tijdens de adolescentie in verband gebracht met de ontwikkeling van risicovolle rectale adenomen op latere leeftijd. In een meta-analyse van cohortstudies gaf het westerse voedingspatroon een relatief risico (RR) van 1,12 voor CRC, vergeleken met een RR van 0,89 voor het gezonde patroon. Omgekeerd toonde het mediterrane dieet een beschermende rol bij de ontwikkeling van darmkanker, wat werd bevestigd in de EPIC-cohortstudie.

Achtergrond Voeding, levensstijl en antropometrische risicofactoren zijn nog steeds slecht begrepen bij eoCRC-patiënten, ondanks de vastgestelde stijgende incidentie. Tot op heden hebben schaarse studies, voornamelijk case-control en slechts enkele prospectieve studies, de exogene risicofactoren van eoCRC's en eoCRC-voorlopers onderzocht en een hoge inname van alcohol en verwerkt vlees, sedentaire levensstijl als potentiële eoCRC-risicofactoren en zwaarlijvigheid als dubbelzinnige geïdentificeerd. .

Primaire doelstelling Het vergelijken van de associaties van specifieke voedings- en leefstijlfactoren (rookgewoonte, alcoholgebruik, lichaamsbeweging) en antropometrische factoren tussen eoCRC-patiënten en gezonde leeftijds- en geslachtsgematchte controles in landen met toenemende versus stabiele of afnemende colorectale kanker in een vroeg stadium (eoCRC) incidentie.

Secundaire doelstellingen

1. Om de semi-kwantitatieve voedselfrequentievragenlijst (SQFFQ) te valideren;
2. Om de consistentie van associaties tussen cohorten in paarsgewijze vergelijkingen te evalueren;
3. Om te beoordelen of associaties verschillen tussen specifieke populatiesubgroepen (bijv. Geslacht, etniciteit, rookgewoonten, BMI, fysieke activiteit, familiegeschiedenis van CRC).

Type onderzoek SQFFQ-validatieonderzoek: drie niet-opeenvolgende 24-uurs Dietary Recalls (24hDR's) valideren de ad hoc ontworpen en gedeelde SQFFQ, zoals eerder uitgevoerd [28-29]. De SQFFQ zal aan de validatiestudiegroep worden toegediend tijdens drie niet-opeenvolgende gesprekken, waaronder één niet-weekdag (30 minuten 24-uurs-herinnering computerondersteund persoonlijk interview).

Case-control studie: er zal een internationale, multicenter, retrospectieve case-control studie van prospectief ingeschreven patiënten worden uitgevoerd om de associaties van voedings-, antropometrische, leefstijlfactoren bij eoCRC-patiënten te evalueren in vergelijking met gezonde controles op leeftijd en geslacht.

Deze studie is subgeclassificeerd als een interventiestudie met een laag risico, aangezien het een fecaal occult bloedonderzoek zal uitvoeren als een aanvullende procedure in de controlegroep.

Inclusiecriteria Alle geslachten komen in aanmerking Gevallen: eoCRC gediagnosticeerd tussen 18 en 49 jaar en bevestigd door histologie (biopsie of chirurgisch monster in geval van chirurgie) Controles: negatieve voorgeschiedenis van kanker in verleden en heden; negatieve fecale occulte bloedtest (FOBT) of negatieve colonoscopie.

Uitsluitingscriteria CRC gediagnosticeerd op ≥ 50 jaar Ziekten die het dieet kunnen wijzigen (coeliakie, diabetes) Ziekten waarvan bekend is dat ze predisponeren voor eoCRC (persoonlijk verleden of recente geschiedenis van inflammatoire darmziekte, verleden van bekkenbestraling) Niet in staat om schriftelijk te geven toestemmingen en om de elektronische vragenlijst in te vullen

Steekproefgrootte

SQFFQ Validatiestudie:

- 100 proefpersonen uit elk land, vrij van openlijke ziekten en in gelijke aantallen van elk geslacht.

Case-control studie:

• In totaal minstens 300 eoCRC-patiënten;
• In totaal ten minste 600 gezonde leeftijds- (overeenkomstig bereik ± 5 jaar) en geslachtsgematchte controlepersonen.

Studieprocedure en studiestroomschema Vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming door de proefpersoon/patiënt (of de wettelijke begeleider van de proefpersoon/patiënt), zal hij/zij worden beschouwd als ingeschreven in het onderzoek.

De PI is de enige Beheerder van het online platform en de enige die de toegangscodes (gebruikersnaam/wachtwoord) kan genereren die zijn toegewezen aan de mede-onderzoekers.

Elke mede-onderzoeker registreert de ingeschreven proefpersonen anoniem op het online platform (unieke alfanumerieke identificatiecode - zie hieronder) en verkrijgt een gebruikersnaam/wachtwoord dat aan de proefpersoon is toegewezen voor het invullen van de enquête.

De unieke alfanumerieke identificatiecode (subject-ID-nummer) wordt achtereenvolgens in oplopende volgorde toegekend vanaf '001'. De PI houdt een gescreende subject/patiënt identificatielijst bij.

SQFFQ-validatiestudie:

Honderd vrijwilligers uit elk land, vrij van openlijke ziekten en in gelijke aantallen van elk geslacht, zullen worden ingeschreven voor de semi-kwantitatieve voedselfrequentievragenlijst (SQFFQ) validatiestudie. Potentiële vrijwilligers zullen worden geworven via verschillende wervingsstrategieën: maildroppings, wervingslijsten en databases, eerstelijnszorgvoorzieningen en netwerken voor jongeren en/of tussen mensen die in hetzelfde ziekenhuis van het onderzoeksteam werken, regelmatig gevolgd door preventieve geneeskunde .

Er zal een ad hoc ontworpen en gedeelde online SQFFQ beschikbaar zijn om de gebruikelijke consumptiefrequentie van een gedetailleerde lijst van voedingsmiddelen en dranken te rapporteren. De verzamelde informatie betreft soorten, hoeveelheid en frequentie van consumptie van voedsel en dranken, soorten kruiden en kookmethoden. Met het computergestuurde instrument kan de respondent het geconsumeerde voedsel en de juiste portiegrootte selecteren op basis van foto's op een scherm, waardoor de coderingslast wordt verminderd.

Alle vrijwilligers zullen gedetailleerde mondelinge en schriftelijke informatie ontvangen van leden van het onderzoeksteam (volgens lokale praktijken).

Drie niet-opeenvolgende 24-uurs Dieetherinneringen (24hDR's), waaronder één niet-weekdag (30 minuten 24-uurs-herinnering computerondersteund persoonlijk interview), zullen de SQFFQ valideren [28-29].

Case-control studie:

Een internationale, multicenter, retrospectieve case-control studie van prospectief ingeschreven patiënten zal worden uitgevoerd om de associaties van voedings-, antropometrische, leefstijlfactoren bij eoCRC-patiënten te evalueren in vergelijking met leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles.

Deze studie is subgeclassificeerd als een interventiestudie met een laag risico, aangezien het een fecaal occult bloedonderzoek zal uitvoeren als een aanvullende procedure in de controlegroep.

De studie zal rekruteren:

• ten minste 300 patiënten in totaal (100 bij IRCCS San Raffaele Scientific Institute) met een recente diagnose van eoCRC (diagnose gesteld binnen 2 jaar voorafgaand aan inschrijving), in de leeftijd van 18-49 jaar, zullen prospectief worden aangeworven. eoCRC-patiënten zullen voornamelijk worden ingeschreven zoals doorverwezen door de deelnemerseenheid. Elke deelnemende eenheid identificeert eoCRC-patiënten via rekruteringslijsten en databases, eerstelijnszorgfaciliteiten en netwerken voor jongeren. Retrospectieve gegevens (voedings- en leefstijlfactoren) met betrekking tot de 2 jaar voorafgaand aan de eoCRC-diagnose zullen worden verzameld via een online platform.
• ten minste 600 gezonde controles (HC's) in totaal (200 bij IRCCS San Raffaele Scientific Institute), gematcht op leeftijd (overeenkomend bereik ± 5 jaar) en geslacht met eoCRC's zullen prospectief worden ingeschreven. Gezonde vrijwilligers zullen voornamelijk worden ingeschreven onder werknemers binnen het deelnemende ziekenhuiscentrum, regelmatig gevolgd door preventieve geneeskunde. Deze inschrijving gebeurt via e-mailuitnodiging die wordt verspreid via de officiële mailinglijst van het ziekenhuis. De ingeschreven gezonde vrijwilligers zullen fecaal occult bloed testen als een aanvullende procedure en zullen worden ingeschreven als deze test negatief is. Retrospectieve gegevens (voedings- en levensstijlfactoren) met betrekking tot de 2 jaar voorafgaand aan de werving zullen worden verzameld via een online platform.

Het online platform zal in twee afzonderlijke secties worden verdeeld: (i) een gedeelte ingevuld door cases/controles, met betrekking tot de semi-kwantitatieve voedselfrequentievragenlijst (SQFFQ), levensstijlgewoonten en antropometrische gegevens; (ii) een ingevuld door artsen, met betrekking tot klinische gegevens.

De semi-kwantitatieve voedselfrequentiebenadering zal vragen om hun gebruikelijke consumptiefrequentie van elk voedsel en elke drank te rapporteren, met betrekking tot de twee jaar vóór het begin van eoCRC, volgens gedetailleerde mondelinge en schriftelijke instructies van de leden van het onderzoeksteam. De verzamelde informatie heeft betrekking op soorten, hoeveelheden en frequentie van consumptie van voedsel en dranken, soorten kruiden en kookmethoden. Met een computergestuurd instrument kan de respondent het geconsumeerde voedsel en de juiste portiegrootte selecteren op basis van foto's op een scherm, waardoor de last van het coderen wordt verminderd.

Alle gevallen en gezonde controles zullen ook een reeks covariaten bieden als onderdeel van het online platform: geboortedatum, geslacht, etniciteit, gewicht (kg)/lengte (m)/BMI (kg/m2) op het moment van eoCRC-diagnose en op 18-jarige leeftijd, land waar de patiënt/gezonde controle permanent woont, roken van tabak ten tijde van de eoCRC-diagnose en op 18-jarige leeftijd, zittijd, tv-kijktijd, matige tot zware fysieke activiteit (MVPA), middelomtrek (cm), bloeddruk thuis (mmHg), nuchtere bloedglucose (mg/dl), regelmatige consumptie van aspirine/NSAID, calcium- en foliumzuursupplementen, orale anticonceptiva, postmenopauzale hormonen en jaren van consumptie, als de ingevulde vragenlijst weerspiegelt het dieet van de laatste 5-10 jaar daarvoor.

Andere klinische gegevens zullen door artsen worden verzameld als onderdeel van het online platform: datum van eoCRC-diagnose, symptomen bij diagnose, eoCRC-lokalisatie, eoCRC-stadium, histologische diagnose, type operatie en datum (indien uitgevoerd), chemotherapie en radiotherapie (indien uitgevoerd) , vitale status en duur van de follow-up, familiegeschiedenis van CRC en andere kankers (baarmoeder, eierstok, maag, dunne darm, urinewegen/blaas/nieren, galwegen, hersenen, alvleesklier, huidtumoren), type kiembaan pathogenetische variant (indien uitgevoerd).

4.6 Verantwoordelijkheden van de Onderzoeker(s) De Onderzoeker(s) verbinden zich ertoe het onderzoek uit te voeren in overeenstemming met dit Protocol, Goede Klinische Praktijken en de van toepassing zijnde wettelijke vereisten.

De onderzoeker moet ervoor zorgen dat het onderzoeksschema en de procedures die door het protocol worden vereist, worden nageleefd.

De Onderzoeker stemt ermee in om alle gevraagde informatie in het Case Report Form -CRF- op een nauwkeurige en leesbare manier te verstrekken.

ETHISCHE OVERWEGINGEN Ethische uitvoering van de studie De studie zal worden uitgevoerd volgens de ethische principes die zijn vastgelegd in de laatste aanvaarde versie van de Verklaring van Helsinki.

Patiëntinformatie en geïnformeerde toestemming Elke proefpersoon/patiënt zal worden geïnformeerd over de modaliteiten van de klinische studie in overeenstemming met de bijgevoegde patiënteninformatie. De proefpersoon/patiënt wordt door de onderzoekend arts zowel schriftelijk als mondeling geïnformeerd. De proefpersoon/patiënt moet in de gelegenheid worden gesteld om te beslissen of hij wel of niet wil deelnemen aan dit onderzoek en hierover vragen te stellen. Ook moet de proefpersoon/patiënt duidelijk worden gemaakt dat hij/zij zich op elk moment en zonder opgaaf van redenen uit het onderzoek kan terugtrekken en dat hij/zij hierdoor op geen enkele wijze wordt benadeeld. De punten vermeld op het informatieblad moeten aan de patiënt worden meegedeeld in een taal die hij/zij begrijpt. De informerende arts en de patiënt moeten elk persoonlijk een toestemmingsformulier met een verklaring over gegevensprivacy dateren en ondertekenen. Elke geïnformeerde toestemming maakt deel uit van het dossier van de onderzoeker en wordt daarbij bewaard. De proefpersoon/patiënt bewaart een kopie van de patiëntgegevens.

Gegevensbeheer De persoonsgegevens worden vastgelegd in het voor dit onderzoek ontworpen elektronische CRF. Alle CRF's worden gecontroleerd op volledigheid, plausibiliteit en naleving van de ICH-richtlijnen en de institutionele Standard Operating Procedures (SOP's).

De persoonsgegevens worden geïdentificeerd met een code (zie paragraaf 6.7) die het niet mogelijk maakt om de identiteit van de patiënten/individuen rechtstreeks te traceren, behalve in geval van nood. In alle fasen van het verzamelen en verwerken van persoonsgegevens zullen passende maatregelen worden genomen om hun bescherming tegen de risico's van ongeoorloofde toegang, diefstal of verlies te garanderen, ook door het gebruik van coderingstechnieken, identificatiecodes of andere oplossingen die identificatie van de betrokken partijen mogelijk maken alleen in geval van nood en aan degenen die uitdrukkelijk geautoriseerd zijn om er toegang toe te krijgen, om de risico's van toevallige kennis en ongeoorloofde of misbruikte toegang tot gegevens te minimaliseren. De genetische en klinische gegevens van de belanghebbende partijen worden echter afzonderlijk behandeld van andere "gewone" persoonlijke gegevens (naam, achternaam, enz.), waardoor de belanghebbende partijen rechtstreeks kunnen worden geïdentificeerd.

Het verzamelen, beheren en analyseren van gegevens vindt plaats op een manier die de vertrouwelijkheid van de identiteit van de betrokkene garandeert en volgt de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG).

Met betrekking tot de mogelijke doorgifte van gegevens naar derde landen, zal de verwerking plaatsvinden volgens een van de methoden die door de huidige wetgeving zijn toegestaan, zoals de toestemming van de patiënten/individuen, de goedkeuring van standaardclausules goedgekeurd door de Europese Commissie, de selectie van proefpersonen die zich aansluiten bij internationale programma's voor het vrije verkeer van gegevens (bijv. EU-USA Privacy Shield) of actief zijn in landen die door de Europese Commissie als veilig worden beschouwd.

Alle analyses zullen worden uitgevoerd binnen de respectievelijke beperkingen van de goedkeuring van elke ethische commissie en in overeenstemming met goede klinische praktijken en de Verklaring van Helsinki.

Steekproefgrootte

SQFFQ Validatiestudie:

100 proefpersonen uit elk land, vrij van openlijke ziekten en in gelijke aantallen van elk geslacht.

Case-control studie:

Poweranalyse voor berekening odds ratio's De odds ratio's van eoCRC voor verschillende blootstellingsfactoren worden berekend.

Hiervoor wordt een vermogensanalyse uitgevoerd op basis van de volgende parameters:

• Significantieniveau (alfa, 1 typefoutkans) = 0,05 (tweestaartentest)
• Kracht van de analyse = 80%
• Aantal controles per geval = 2
• Minimale oddsratio om te detecteren = 2
• Percentage blootgestelden in de algemene bevolking Het aandeel blootgestelde personen in de algemene bevolking hangt af van de beschouwde blootstellingsfactoren (zoals een specifieke voedingsgewoonte, alcoholconsumptie, enz.): daarom werd de steekproefomvang berekend voor verschillende blootstellingsverhoudingen , variërend van 5% tot 95%.

statistische analyse

SQFFQ validatie Studie:

De validiteit van de SQFFQ zal worden berekend door de Spearman-correlatiecoëfficiënten te berekenen tussen de inname van individuele voedselgroepen van SQFFQ en het gemiddelde van drie 24hDR-innames van voedselgroepen als referentiemethode.

Het percentage van de overeenstemming als de proporties van individuen die correct werden geclassificeerd in hetzelfde of aangrenzend kwintiel voor validiteitsanalyses zal worden berekend.

Case-control studie:

In de case-control studie zal een associatie tussen eoCRC en voedingsgewoonten (of andere blootstellingsfactoren zoals alcoholconsumptie, rookgewoonten, enz.) worden geschat met behulp van logistische regressie en odds ratio-berekening. Multivariate logistische regressiemodellen zullen worden gebruikt om te onderzoeken in hoeverre eoCRC-ontwikkeling kan worden 'verklaard' door variaties in eetgewoonten. De gestratificeerde analyse zal ook worden uitgevoerd door alleen een specifiek geslacht en/of andere interessante groeperingsvariabelen in overweging te nemen, zoals leeftijd, leeftijd bij diagnose. De effecten van andere potentiële verstorende factoren dan de criteria voor het matchen (bijv. roken, lichamelijke activiteit enz.) zullen ook worden geschat en in aanmerking worden genomen. Alle analyses zijn gebaseerd op een conservatieve schatting van eoCRC-kankergevallen, met ten minste 2 controles per geval.