Exogenous and Endogenous Risk Factors for Early-onset Colorectal Cancer (DEMETRA)

Contesto Descritto per la prima volta nelle serie statunitensi, un aumento dei tumori del colon-retto ad esordio precoce (eoCRC), definito come CRC prima dei 50 anni, è confermato a livello globale.

La patogenesi del CRC è stata associata a diversi fattori di rischio associati endogeni ed esogeni, tra cui storia familiare di CRC, varianti patogene germinali correlate al CRC, obesità, abitudini alcoliche, attività fisica, carne rossa e trasformata e una dieta occidentale. Due modelli dietetici appaiono come fattori esogeni e comportamentali associati alla prevenzione o alla predisposizione al CRC: il modello "sano" (ricco di frutta, verdura e cereali integrali o legumi, pesce e latte magro o latticini) e il modello "malsano" ' o modello di 'dieta occidentale' (ricco di carne rossa e lavorata, bevande zuccherate, cereali raffinati, dessert). Soprattutto, la dieta occidentale è uno dei più importanti fattori di rischio di CRC. Nel Nurses' Health Study II, la dieta occidentale durante l'adolescenza è stata associata allo sviluppo di adenomi rettali ad alto rischio più avanti nella vita. In una meta-analisi di studi di coorte, il modello dietetico occidentale ha conferito un rischio relativo (RR) di 1,12 per CRC, rispetto a un RR di 0,89 per il modello sano. Al contrario, la dieta mediterranea ha dimostrato un ruolo protettivo nello sviluppo del CRC, confermato nello studio di coorte EPIC.

Razionale I fattori di rischio dietetico, stile di vita e antropometrico sono ancora poco conosciuti nei pazienti con eoCRC, nonostante la sua incidenza in aumento. Ad oggi, scarsi studi, per lo più caso-controllo e solo pochi prospettici, hanno indagato i fattori di rischio esogeni degli eoCRC e dei precursori degli eoCRC e hanno identificato l'elevato consumo di alcol e carne lavorata, lo stile di vita sedentario come potenziali fattori di rischio per gli eoCRC e l'obesità come ambigua. .

Obiettivo primario Confrontare le associazioni di specifici fattori dietetici e di stile di vita (abitudine al fumo, assunzione di alcol, attività fisica) e fattori antropometrici tra pazienti con eoCRC e controlli sani abbinati per età e sesso in paesi con tumore del colon-retto ad esordio precoce in aumento rispetto a stabile o in diminuzione (eoCRC) incidenza.

Obiettivi secondari

1. Convalidare il questionario semi-quantitativo sulla frequenza alimentare (SQFFQ);
2. Valutare la coerenza delle associazioni tra le coorti nei confronti a coppie;
3. Valutare se le associazioni differiscono tra specifici sottogruppi di popolazione (ad esempio, sesso, etnia, abitudine al fumo, indice di massa corporea, attività fisica, storia familiare di CRC).

Tipo di studio Studio di convalida SQFFQ: tre richiami dietetici di 24 ore non consecutivi (24hDR) convalideranno il SQFFQ progettato e condiviso ad hoc, come precedentemente eseguito [28-29]. Il SQFFQ sarà somministrato al gruppo di studio di convalida durante tre chiamate non consecutive, di cui una non nei giorni feriali (intervista personale assistita da computer di 30 minuti 24 ore su 24).

Studio caso-controllo: verrà eseguito uno studio caso-controllo internazionale, multicentrico, retrospettivo su pazienti arruolati in modo prospettico per valutare le associazioni di fattori dietetici, antropometrici e di stile di vita nei pazienti con eoCRC rispetto a controlli sani abbinati per età e sesso.

Questo studio è sottoclassificato come studio di intervento a basso rischio in quanto eseguirà il test del sangue occulto fecale come procedura aggiuntiva nel gruppo di controllo.

Criteri di inclusione Tutti i sessi ammissibili Casi: eoCRC diagnosticato tra i 18 ei 49 anni e confermato dall'istologia (biopsia o campione chirurgico in caso di intervento chirurgico) Controlli: storia passata e presente negativa di cancro; esame del sangue occulto fecale negativo (FOBT) o colonscopia negativa.

Criteri di esclusione CRC diagnosticato a ≥ 50 anni Malattie che possono modificare il regime dietetico (celiachia, diabete) Malattie note per predisporre a eoCRC (storia personale passata o recente di malattia infiammatoria intestinale, storia pregressa di irradiazione pelvica) Impossibile fornire informazioni scritte consensi e di compilare il questionario elettronico

Misura di prova

Studio di convalida SQFFQ:

- 100 soggetti per ogni Paese, esenti da malattia conclamata e in numero uguale di ogni genere.

Studio caso-controllo:

• Almeno 300 pazienti eoCRC in totale;
• Almeno 600 soggetti sani di controllo per età (range di corrispondenza ± 5 anni) e sesso in totale.

Procedura dello studio e diagramma di flusso dello studio A partire dalla firma del consenso informato da parte del soggetto/paziente (o del tutore legale del soggetto/paziente), lo stesso sarà considerato iscritto allo studio.

Il PI sarà l'unico Amministratore della piattaforma online e l'unico in grado di generare i codici di accesso (username/password) assegnati ai co-investigatori.

Ciascun co-sperimentatore registrerà i soggetti iscritti in forma anonima sulla piattaforma online (codice identificativo univoco alfanumerico - vedi sotto), ottenendo un nome utente/password assegnato al soggetto per la compilazione del sondaggio.

Il codice identificativo alfanumerico univoco (numero identificativo del soggetto) verrà assegnato consecutivamente in ordine crescente a partire da '001'. Un elenco di identificazione del soggetto/paziente sottoposto a screening sarà conservato dal PI.

Studio di convalida SQFFQ:

Per lo studio di convalida del questionario semi-quantitativo sulla frequenza alimentare (SQFFQ) verranno arruolati cento volontari di ciascun paese, esenti da malattia conclamata e in numero uguale di ciascun sesso. I potenziali volontari saranno reclutati attraverso diverse strategie di reclutamento: mail drop, liste di reclutamento e banche dati, strutture di assistenza primaria nonché reti per i giovani e/o tra persone che lavorano nello stesso ospedale del gruppo di ricerca, regolarmente seguite da medicina preventiva .

Sarà disponibile un SQFFQ online progettato ad hoc e condiviso per riportare la consueta frequenza di consumo di un elenco dettagliato di cibi e bevande. Le informazioni raccolte riguardano tipologia, quantità e frequenza di consumo di cibi e bevande, tipi di condimento e modalità di cottura. Lo strumento amministrato dal computer consentirà all'intervistato di selezionare il cibo consumato e la dimensione della porzione appropriata dalle fotografie su uno schermo riducendo l'onere della codifica.

Tutti i volontari riceveranno informazioni orali e scritte dettagliate dai membri del gruppo di studio (seguendo le pratiche locali).

Tre richiami dietetici di 24 ore non consecutivi (24hDR), di cui uno non nei giorni feriali (intervista personale assistita da computer di 30 minuti di richiamo di 24 ore), convalideranno il SQFFQ [28-29].

Studio caso-controllo:

Verrà eseguito uno studio caso-controllo internazionale, multicentrico, retrospettivo di pazienti arruolati in modo prospettico per valutare le associazioni di fattori dietetici, antropometrici e di stile di vita nei pazienti con eoCRC rispetto all'età e ai controlli sani abbinati al sesso.

Questo studio è sottoclassificato come studio di intervento a basso rischio in quanto eseguirà il test del sangue occulto fecale come procedura aggiuntiva nel gruppo di controllo.

Lo studio assumerà:

• saranno reclutati prospetticamente almeno 300 pazienti in totale (100 presso IRCCS Istituto Scientifico San Raffaele) con diagnosi recente di eoCRC (diagnosi fatta entro 2 anni prima dell'arruolamento), di età compresa tra 18 e 49 anni. i pazienti con eoCRC saranno arruolati principalmente come indicato dall'unità partecipante. Ciascuna unità partecipante identificherà i pazienti eoCRC attraverso elenchi di reclutamento e database, strutture di assistenza primaria e reti per i giovani. I dati retrospettivi (fattori dietetici e di stile di vita) relativi ai 2 anni precedenti alla diagnosi di eoCRC saranno raccolti attraverso una piattaforma online.
• saranno arruolati prospetticamente almeno 600 controlli sani (HC) in totale (200 presso IRCCS Istituto Scientifico San Raffaele), appaiati per età (matching range ± 5 anni) e sesso con eoCRC. I volontari sani saranno arruolati principalmente tra i lavoratori all'interno del centro ospedaliero partecipante, seguiti regolarmente dalla medicina preventiva. Tale iscrizione avverrà tramite invito via e-mail diffuso attraverso la mailing list ufficiale dell'ospedale. I volontari sani arruolati eseguiranno il test del sangue occulto fecale come procedura aggiuntiva e saranno arruolati se questo test è negativo. I dati retrospettivi (fattori dietetici e di stile di vita) relativi ai 2 anni precedenti l'assunzione saranno raccolti attraverso una piattaforma online.

La piattaforma online sarà suddivisa in due sezioni distinte: (i) una completata da casi/controlli, riguardante il questionario semiquantitativo sulla frequenza alimentare (SQFFQ), abitudini di vita e dati antropometrici; (ii) quella compilata dai medici, relativa ai dati clinici.

L'approccio semi-quantitativo della frequenza alimentare chiederà di riportare la loro frequenza abituale di consumo di ciascun cibo e bevanda, riferita ai due anni prima dell'insorgenza di eoCRC, seguendo dettagliate istruzioni orali e scritte dai membri del gruppo di studio. Le informazioni raccolte riguarderanno tipologie, quantità e frequenza di consumo di alimenti e bevande, tipi di condimento e modalità di cottura. Uno strumento amministrato dal computer consentirà all'intervistato di selezionare il cibo consumato e la dimensione della porzione appropriata dalle fotografie su uno schermo riducendo l'onere della codifica.

Tutti i casi e i controlli sani forniranno anche una serie di covariate come parte della piattaforma online: data di nascita, sesso, etnia, peso (kg)/altezza (m)/BMI (kg/m2) al momento della diagnosi di eoCRC e a 18 anni, paese in cui il paziente/controllo sano vive stabilmente, fumo di tabacco al momento della diagnosi di eoCRC e a 18 anni, tempo seduto, tempo davanti alla TV, attività fisica da moderata a intensa (MVPA), circonferenza vita (cm), livelli di pressione arteriosa domiciliare (mmHg), glicemia a digiuno (mg/dl), consumo regolare di aspirina/FANS, supplementi di calcio e folati, contraccettivi orali, ormoni della post-menopausa e anni di consumo, se il questionario è stato compilato riflette la dieta degli ultimi 5-10 anni prima.

Altri dati clinici saranno raccolti dai medici nell'ambito della piattaforma online: data della diagnosi di eoCRC, sintomi alla diagnosi, localizzazione di eoCRC, stadio di eoCRC, diagnosi istologica, tipo di intervento chirurgico e data (se eseguita), chemioterapia e radioterapia (se eseguita) , stato vitale e durata del follow-up, storia familiare di CRC e altri tumori (utero, ovaio, stomaco, intestino tenue, tratto urinario/vescica/rene, dotti biliari, cervello, pancreas, tumori della pelle), tipo di variante patogenetica della linea germinale (se eseguito).

4.6 Responsabilità dello/degli Sperimentatore/i Lo/i Sperimentatore/i si impegna/i a condurre lo studio in conformità con il presente Protocollo, la Buona Pratica Clinica ei requisiti normativi applicabili.

Lo sperimentatore è tenuto a garantire il rispetto del programma investigativo e delle procedure richieste dal protocollo.

Lo Sperimentatore si impegna a fornire tutte le informazioni richieste nel Case Report Form -CRF- in modo accurato e leggibile.

CONSIDERAZIONI ETICHE Conduzione etica dello studio Lo studio sarà condotto secondo i principi etici stabiliti nell'ultima versione accettata della Dichiarazione di Helsinki.

Informazioni per il paziente e consenso informato Ciascun soggetto/paziente sarà informato sulle modalità dello studio clinico in accordo con l'informativa per il paziente allegata. Il soggetto/paziente deve essere informato sia per iscritto che verbalmente dal medico inquirente. Al soggetto/paziente deve essere data la possibilità di decidere se partecipare o meno a questo studio e di porre domande al riguardo. Deve essere inoltre chiarito al soggetto/paziente che può ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza fornire motivazioni e che non ne sarà in alcun modo svantaggiato. I punti menzionati nella scheda informativa devono essere comunicati al paziente in una lingua a lui comprensibile. Il medico che informa e il paziente devono apporre personalmente la data e firmare un modulo di consenso informato con una dichiarazione sulla riservatezza dei dati. Qualsiasi consenso informato sarà parte del fascicolo dello sperimentatore e conservato con esso. Il soggetto/paziente conserverà una copia delle informazioni del paziente.

Gestione dei dati I dati personali saranno registrati nella CRF elettronica predisposta per questo studio. Tutte le CRF saranno verificate per completezza, plausibilità e conformità con le linee guida ICH e le procedure operative standard (SOP) istituzionali.

I dati personali saranno identificati con un codice (vedi paragrafo 6.7) che non consente di risalire direttamente all'identità dei pazienti/soggetti, salvo in caso di necessità. In tutte le fasi di raccolta e trattamento dei dati personali saranno adottate misure idonee a garantire la loro protezione dai rischi di accesso non autorizzato, furto o smarrimento, anche mediante l'utilizzo di tecniche di cifratura, codici identificativi o altre soluzioni che consentano di identificare gli interessati solo in caso di necessità e a coloro che sono espressamente autorizzati ad accedervi, al fine di ridurre al minimo i rischi di conoscenza accidentale e di accesso non autorizzato o abusivo ai dati. I dati genetici e clinici degli interessati sono, invece, trattati separatamente da altri dati personali "comuni" (nome, cognome, ecc.), che consentono di identificare direttamente gli interessati.

La raccolta, la gestione e l'analisi dei dati avverrà in modo da garantire la riservatezza dell'identità del soggetto e seguirà il Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR).

Per quanto riguarda l'eventuale trasferimento dei dati verso paesi terzi, il trattamento avverrà secondo una delle modalità consentite dalla normativa vigente, quali il consenso prestato dai pazienti/interessati, l'adozione di Clausole Standard approvate dalla Commissione Europea, la selezione di soggetti aderenti a programmi internazionali per la libera circolazione dei dati (es. EU-USA Privacy Shield) o operanti in Paesi considerati sicuri dalla Commissione Europea.

Tutte le analisi saranno eseguite entro i rispettivi limiti dell'approvazione di ciascun comitato etico e in conformità con la buona pratica clinica e la Dichiarazione di Helsinki.

Misura di prova

Studio di convalida SQFFQ:

100 soggetti per ogni paese, esenti da malattia conclamata e in numero uguale di ogni genere.

Studio caso-controllo:

Analisi di potenza per il calcolo degli odds ratio Verranno calcolati gli odds ratio di eoCRC per diversi fattori di esposizione.

A tale scopo, viene eseguita un'analisi di potenza, basata sui seguenti parametri:

• Livello di significatività (alfa, probabilità di errore di tipo 1) = 0,05 (test a due code)
• Potenza dell'analisi = 80%
• Numero di controlli per caso = 2
• Minimum Odd Ratio da rilevare = 2
• Proporzione di esposti nella popolazione generale La proporzione di individui esposti nella popolazione generale dipende dai fattori di esposizione considerati (quali una specifica abitudine alimentare, consumo di alcol, ecc.): per questo motivo, la dimensione del campione è stata calcolata per diverse proporzioni di esposizione , variabile dal 5% al ​​95%.

analisi statistica

Studio di convalida SQFFQ:

La validità dell'SQFFQ sarà calcolata calcolando i coefficienti di correlazione di Spearman tra le assunzioni di singoli gruppi alimentari da SQFFQ e la media di tre assunzioni di gruppi alimentari 24hDR come metodo di riferimento.

Verrà calcolata la percentuale dell'accordo come proporzioni di individui che sono stati classificati correttamente nello stesso quintile o in quello adiacente per le analisi di validità.

Studio caso controllo:

Nello studio caso-controllo, verrà stimata un'associazione tra eoCRC e abitudini alimentari (o altri fattori di esposizione come consumo di alcol, abitudine al fumo, ecc.) utilizzando la regressione logistica e il calcolo dell'odds ratio. Verranno utilizzati modelli di regressione logistica multivariata per esaminare fino a che punto lo sviluppo di eoCRC può essere "spiegato" dalle variazioni nelle abitudini alimentari. L'analisi stratificata sarà effettuata anche considerando solo un genere specifico e/o altre variabili di raggruppamento di interesse come l'età, l'età alla diagnosi. Saranno stimati e presi in considerazione anche gli effetti di potenziali fattori confondenti diversi dai criteri di corrispondenza (ad es. fumo, attività fisica, ecc.). Tutte le analisi si basano su una stima prudente dei casi di cancro eoCRC, con almeno 2 controlli per caso.