조기발병 대장암의 외인성 및 내인성 위험인자 (DEMETRA)

배경 미국 시리즈에서 처음으로 기술된 50년 이전의 CRC로 정의되는 조기 발병 대장암(eoCRC)의 증가가 전 세계적으로 확인되었습니다.

CRC 병인은 CRC의 가족력, CRC 관련 생식계열 병원성 변이체, 비만, 알코올 습관, 신체 활동, 적색육 및 가공육, 서양식 식단을 포함하여 여러 내인성 및 외인성 관련 위험 요소와 관련이 있습니다. 두 가지 식이 패턴이 CRC 예방 또는 소인과 관련된 외인성 및 행동 요인으로 나타납니다: '건강한' 패턴(과일, 채소, 통곡물 또는 콩과 식물, 생선, 저지방 우유 또는 유제품이 많음) 및 '건강에 해로운' 패턴 ' 또는 '서양식' 패턴(적색 고기 및 가공육, 단 음료, 정제 곡물, 디저트가 많음). 무엇보다 서구식 식단은 가장 중요한 CRC 위험 요소 중 하나입니다. Nurses' Health Study II에서 청소년기의 서양식 식단은 나중에 고위험 직장 선종의 발생과 관련이 있었습니다. 코호트 연구의 메타 분석에서 서양식이 패턴은 건강한 패턴에 대한 0.89 RR과 비교하여 CRC에 대해 1.12의 상대 위험도(RR)를 부여했습니다. 반대로, 지중해 식단은 EPIC 코호트 연구에서 확인된 CRC 발달에 보호 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

이론적 근거 식이, 생활방식 및 인체측정학적 위험 요인은 발병률이 증가하고 있음에도 불구하고 eoCRC 환자에서 여전히 잘 이해되지 않고 있습니다. 현재까지 대부분 사례 대조군과 몇 가지 전향적 연구에 불과한 부족한 연구는 eoCRC 및 eoCRC 전구체의 외인성 위험 요인을 조사하고 알코올 및 가공육의 높은 섭취, 잠재적인 eoCRC 위험 요인으로 좌식 생활 방식, 모호한 것으로 비만을 확인했습니다. .

1차 목표 조기 발병 대장암이 증가하는 국가와 안정적이거나 감소하는 국가에서 eoCRC 환자와 건강한 연령 및 성별 대조군 사이의 특정 식이 및 생활 방식 요인(흡연 습관, 알코올 섭취, 신체 활동) 및 인체 측정 요인의 연관성을 비교하기 위함 (eoCRC) 발생.

보조 목표

1. 반정량적 식품 빈도 설문지(SQFFQ)를 검증하기 위해;
2. 쌍별 비교에서 코호트에 걸친 연관성의 일관성을 평가하기 위해;
3. 특정 인구 하위 그룹(예: 성별, 민족, 흡연 습관, BMI, 신체 활동, CRC의 가족력) 간에 연관성이 다른지 여부를 평가합니다.

연구 유형 SQFFQ 검증 연구: 3개의 비연속 24시간 식이 리콜(24hDR)은 이전에 수행된 [28-29]와 같이 임시로 설계되고 공유된 SQFFQ를 검증합니다. SQFFQ는 평일이 아닌 1회(30분 24시간 회상 컴퓨터 지원 개인 인터뷰)를 포함하여 3회의 비연속 통화 중에 검증 연구 그룹에 관리됩니다.

환자-대조군 연구: 전향적으로 등록된 환자에 대한 국제적, 다기관, 후향적 환자-대조군 연구를 수행하여 eoCRC 환자의 식이, 인체 측정, 생활 방식 요인과 연령 및 성별이 일치하는 건강한 대조군의 연관성을 평가합니다.

본 연구는 대조군에서 추가 시술로 분변 ​​잠혈 검사를 시행할 예정이므로 저위험 개입 연구로 하위 분류한다.

포함 기준 적격한 모든 성별 사례: 18세에서 49세 사이에 진단되고 조직학(수술의 경우 생검 또는 수술 표본)으로 확인된 eoCRC 대조군: 음성 과거 및 현재 암 병력; 음성 대변 잠혈 검사(FOBT) 또는 음성 대장내시경 검사.

제외 기준 50세 이상에서 진단된 CRC 식이 요법을 수정할 수 있는 질병(체강 질병, 당뇨병) eoCRC에 걸리기 쉬운 것으로 알려진 질병(개인 과거 또는 최근 염증성 장 질환 병력, 과거 골반 방사선 치료 병력) 서면으로 제공할 수 없음 동의 및 전자 설문지 작성

표본의 크기

SQFFQ 검증 연구:

- 각 국가에서 100명의 피험자, 명백한 질병이 없고 각 성별의 동수.

케이스 컨트롤 연구:

• 총 300명 이상의 eoCRC 환자;
• 총 600명 이상의 건강한 연령-(일치 범위 ±5년) 및 성별 일치 대조군 피험자.

연구 절차 및 연구 흐름도 피험자/환자(또는 피험자/환자의 법률 교사)의 사전 동의 서명에서 시작하여 그녀/그는 연구에 등록된 것으로 간주됩니다.

PI는 온라인 플랫폼의 유일한 관리자이며 공동 조사자에게 할당된 액세스 코드(사용자 이름/비밀번호)를 생성할 수 있는 유일한 사람입니다.

각 공동 조사자는 등록된 피험자를 온라인 플랫폼(고유한 영숫자 식별 코드 - 아래 참조)에 익명으로 등록하고 설문 조사 완료를 위해 피험자에게 할당된 사용자 이름/비밀번호를 얻습니다.

고유한 영숫자 식별 코드(Subject ID 번호)는 '001'부터 증가하는 순서로 연속적으로 할당됩니다. 선별된 피험자/환자 식별 목록은 PI가 보관합니다.

SQFFQ 검증 연구:

명백한 질병이 없고 성별이 같은 수의 각 국가에서 온 100명의 지원자가 반정량적 식품 빈도 설문지(SQFFQ) 검증 연구에 등록됩니다. 잠재적 자원봉사자는 다양한 모집 전략을 통해 모집됩니다. 우편물, 모집 목록, 데이터베이스, 1차 진료 시설, 청소년 및/또는 연구팀의 같은 병원에서 일하는 사람들 사이의 네트워크, 정기적으로 예방 의학이 뒤따릅니다. .

임시로 설계되고 공유되는 온라인 SQFFQ는 식품 및 음료의 세부 목록의 일반적인 소비 빈도를 보고하는 데 사용할 수 있습니다. 수집된 정보는 음식과 음료의 섭취 유형, 양과 빈도, 조미료의 종류, 요리 방법에 관한 것입니다. 컴퓨터로 관리되는 도구를 사용하면 응답자가 소비하는 음식과 화면의 사진에서 적절한 부분 크기를 선택하여 코딩 부담을 줄일 수 있습니다.

모든 지원자는 연구 팀 구성원으로부터 자세한 구두 및 서면 정보를 받게 됩니다(현지 관행에 따름).

비주중 1회(30분 24시간 회상 컴퓨터 지원 개인 인터뷰)를 포함하여 3회의 비연속 24시간 식이 회상(24hDR)이 SQFFQ를 검증합니다[28-29].

케이스 컨트롤 연구:

전향적으로 등록된 환자에 대한 국제적, 다기관, 후향적 환자-대조군 연구를 수행하여 eoCRC 환자의 식이, 인체 측정, 생활 방식 요인과 연령 및 성별이 일치하는 건강한 대조군의 연관성을 평가할 것입니다.

본 연구는 대조군에서 추가 시술로 분변 ​​잠혈 검사를 시행할 예정이므로 저위험 개입 연구로 하위 분류한다.

이 연구는 다음을 모집합니다.

• 18-49세의 최근 eoCRC 진단(등록 전 2년 이내에 이루어진 진단)이 있는 총 최소 300명의 환자(IRCCS San Raffaele Scientific Institute에서 100명)를 전향적으로 모집할 것입니다. eoCRC 환자는 주로 참가자 단위에 의해 추천된 대로 등록됩니다. 각 참가자 단위는 모집 목록 및 데이터베이스, 1차 진료 시설, 청소년 네트워크를 통해 eoCRC 환자를 식별해야 합니다. eoCRC 진단 2년 전과 관련된 후향적 데이터(식습관 및 생활습관 요인)는 온라인 플랫폼을 통해 수집됩니다.
• 연령(일치 범위 ± 5년) 및 eoCRC와의 성별에 따라 일치하는 최소 600개의 건강한 대조군(HC)이 전향적으로 등록됩니다. 건강한 자원봉사자는 주로 참여 병원 센터 내 근로자로 등록되고 정기적으로 예방 의학이 뒤따를 것입니다. 이 등록은 병원의 공식 메일링 리스트를 통해 배포되는 이메일 초대장으로 수행됩니다. 등록된 건강한 지원자는 추가 절차로 대변 잠혈 검사를 수행하고 이 검사가 음성인 경우 등록됩니다. 온라인 플랫폼을 통해 채용 전 2년 간의 후향적 데이터(식이 및 라이프스타일 요인)를 수집합니다.

온라인 플랫폼은 두 개의 별도 섹션으로 나뉩니다. (ii) 임상 데이터와 관련하여 의사가 작성한 것.

반정량적 음식 빈도 접근 방식은 연구 팀 구성원의 자세한 구두 및 서면 지침에 따라 eoCRC 발병 2년 전에 언급된 각 음식 및 음료의 일반적인 소비 빈도를 보고하도록 요청할 것입니다. 수집된 정보는 음식과 음료의 종류, 양과 빈도, 조미료의 종류, 요리 방법에 관한 것입니다. 컴퓨터로 관리되는 도구를 사용하면 응답자가 소비하는 음식과 화면의 사진에서 적절한 부분 크기를 선택하여 코딩 부담을 줄일 수 있습니다.

모든 사례와 건강한 대조군은 또한 온라인 플랫폼의 일부로 일련의 공변량을 제공합니다: 생년월일, 성별, 민족, 체중(kg)/신장(m)/BMI(kg/m2) 18세, 환자/건강 대조군이 상주하는 국가, eoCRC 진단 당시 및 18세의 흡연, 앉아 있는 시간, TV 시청 시간, 중강도 신체 활동(MVPA), 허리 둘레 (cm), 가정 혈압 수치(mmHg), 공복 혈당(mg/dl), 아스피린/NSAID, 칼슘 및 엽산 보충제의 규칙적인 섭취, 경구 피임제, 폐경 후 호르몬 및 소비 기간(채워진 설문지인 경우) 이전 5-10년 동안의 식단을 반영합니다.

기타 임상 데이터는 의사가 온라인 플랫폼의 일부로 수집합니다: eoCRC 진단 날짜, 진단 시 증상, eoCRC 현지화, eoCRC 병기, 조직학적 진단, 수술 유형 및 날짜(수행된 경우), 화학 요법 및 방사선 요법(수행된 경우) , 활력 상태 및 추적 기간, CRC 및 기타 암(자궁, 난소, 위, 소장, 요로/방광/신장, 담관, 뇌, 췌장, 피부 종양)의 가족력, 생식계열 병인 변이의 유형 (수행된 경우).

4.6 연구자(들)의 책임 연구자(들)은 본 프로토콜, 우수임상시험기준 및 적용 가능한 규제 요건에 따라 연구를 수행할 것을 약속합니다.

조사자는 조사 일정 및 프로토콜에서 요구하는 절차를 준수해야 합니다.

조사자는 사례 보고서 양식 -CRF-에서 요청된 모든 정보를 정확하고 읽기 쉬운 방식으로 제공하는 데 동의합니다.

윤리적 고려 사항 연구의 윤리적 수행 연구는 최근 승인된 헬싱키 선언문에 규정된 윤리 원칙에 따라 수행됩니다.

환자 정보 및 정보에 입각한 동의 각 피험자/환자는 동봉된 환자 정보에 따라 임상 연구의 방식에 대해 알립니다. 피험자/환자는 조사 의사가 서면 및 구두로 알려야 합니다. 피험자/환자는 본 연구에 참여할지 여부를 결정하고 이에 관한 질문을 할 수 있는 기회를 주어야 합니다. 또한 피험자/환자는 이유를 제시하지 않고 언제든지 연구를 철회할 수 있으며 이로 인해 어떤 식으로든 불이익을 받지 않을 것임을 분명히 해야 합니다. 정보 시트에 언급된 요점은 환자가 이해하는 언어로 환자에게 전달되어야 합니다. 정보를 제공하는 의사와 환자는 데이터 프라이버시에 대한 선언과 함께 정보에 입각한 동의서에 개인적으로 날짜를 기입하고 서명해야 합니다. 정보에 입각한 동의서는 조사자의 파일에 포함되어 함께 보관됩니다. 피험자/환자는 환자 정보 사본을 보관합니다.

데이터 관리 개인 데이터는 이 연구를 위해 설계된 전자 CRF에 기록됩니다. 모든 CRF는 완전성, 타당성 및 ICH 지침 및 기관 표준 운영 절차(SOP) 준수 여부를 확인합니다.

개인 데이터는 필요한 경우를 제외하고 환자/개인의 신원을 직접 추적할 수 없는 코드(섹션 6.7 참조)로 식별됩니다. 개인 데이터 수집 및 처리의 모든 단계에서 암호화 기술, 식별 코드 또는 이해 당사자를 식별할 수 있는 기타 솔루션을 사용하여 무단 액세스, 도난 또는 손실의 위험으로부터 데이터를 보호하기 위해 적절한 조치가 채택됩니다. 우발적인 지식 및 데이터에 대한 무단 또는 남용 액세스의 위험을 최소화하기 위해 필요한 경우에만 액세스 권한이 명시적으로 승인된 사람에게만 제공됩니다. 그러나 이해 당사자의 유전 및 임상 데이터는 이해 당사자를 직접 식별할 수 있는 다른 "공통" 개인 데이터(이름, 성 등)와 별도로 취급됩니다.

데이터의 수집, 관리 및 분석은 주체 신원의 기밀성을 보장하고 일반 데이터 보호 규정(GDPR)을 따르는 방식으로 이루어집니다.

제3국으로의 데이터 전송 가능성과 관련하여 처리는 환자/개인의 동의, 유럽 위원회에서 승인한 표준 조항의 채택, 데이터의 자유로운 순환을 위한 국제 프로그램(예: EU-USA Privacy Shield)을 준수하거나 유럽 위원회에서 안전하다고 간주하는 국가에서 운영되는 주제 선택.

모든 분석은 각 윤리 위원회 승인의 각각의 제한 내에서 그리고 모범 임상 관행 및 헬싱키 선언에 따라 수행됩니다.

표본의 크기

SQFFQ 검증 연구:

각 국가에서 100명의 피험자, 명백한 질병이 없고 각 성별의 동일한 수.

케이스 컨트롤 연구:

교차비 계산을 위한 전력 분석 다양한 노출 계수에 대한 eoCRC의 교차비가 계산됩니다.

이를 위해 다음 매개 변수를 기반으로 전력 분석이 수행됩니다.

• 유의 수준(알파, 1종 오류 확률) = 0.05(두 꼬리 검정)
• 분석력 = 80%
• 사례당 컨트롤 수 = 2
• 감지할 최소 오즈비 = 2
• 일반 인구에서 노출된 비율 일반 인구에서 노출된 개인의 비율은 고려된 노출 요인(예: 특정 식습관, 음주 등)에 따라 달라집니다. 이러한 이유로 샘플 크기는 다른 노출 비율에 대해 계산되었습니다. , 5%에서 95%까지 다양합니다.

통계 분석

SQFFQ 검증 연구:

SQFFQ의 유효성은 참조 방법으로 SQFFQ의 개별 식품군 섭취량과 3개의 24hDR 식품군 섭취량의 평균 사이의 Spearman 상관 계수를 계산하여 계산됩니다.

타당성 분석을 위해 동일하거나 인접한 5분위로 올바르게 분류된 개인의 비율로서의 일치율이 계산됩니다.

사례 제어 연구:

환자-대조군 연구에서 eoCRC와 식습관(또는 알코올 소비, 흡연 습관 등과 같은 다른 노출 요인) 간의 연관성은 로지스틱 회귀 및 승산비 계산을 사용하여 추정됩니다. 다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 eoCRC 개발이 식습관의 변화로 '설명'될 수 있는 정도를 조사할 것입니다. 층화 분석은 또한 특정 성별 및/또는 연령, 진단 연령과 같은 기타 그룹화 변수만을 고려하여 수행됩니다. 일치 기준(예: 흡연, 신체 활동 등) 이외의 잠재적 교란 요인의 영향도 추정되고 고려됩니다. 모든 분석은 eoCRC 암 사례의 보수적 추정치를 기반으로 하며 사례당 최소 2개의 대조군이 있습니다.