Exogenous and Endogenous Risk Factors for Early-onset Colorectal Cancer (DEMETRA)

Hintergrund Erstmals in US-amerikanischen Serien beschrieben, wird weltweit eine Zunahme von Darmkrebs mit frühem Beginn (eoCRC), definiert als CRC vor 50 Jahren, bestätigt.

Die CRC-Pathogenese wurde mit mehreren endogenen und exogenen Risikofaktoren in Verbindung gebracht, darunter die familiäre Vorgeschichte von CRC, CRC-bezogene Keimbahn-pathogene Varianten, Fettleibigkeit, Alkoholgewohnheiten, körperliche Aktivität, rotes und verarbeitetes Fleisch und eine westliche Ernährung. Zwei Ernährungsmuster treten als exogene und Verhaltensfaktoren auf, die entweder mit der CRC-Prävention oder -Prädisposition verbunden sind: das „gesunde“ Muster (viel Obst, Gemüse und Vollkornprodukte oder Hülsenfrüchte, Fisch und fettarme Milch oder Milchprodukte) und das „ungesunde“. “ oder „westliche Ernährung“ (viel rotes und verarbeitetes Fleisch, zuckerhaltige Getränke, raffiniertes Getreide, Desserts). Vor allem die westliche Ernährung ist einer der wichtigsten CRC-Risikofaktoren. In der Nurses' Health Study II wurde die westliche Ernährung während der Adoleszenz mit der Entwicklung rektaler Adenome mit hohem Risiko im späteren Leben in Verbindung gebracht. In einer Metaanalyse von Kohortenstudien verlieh das westliche Ernährungsmuster ein relatives Risiko (RR) von 1,12 für CRC, verglichen mit einem RR von 0,89 für das gesunde Muster. Umgekehrt zeigte die mediterrane Ernährung eine schützende Rolle bei der CRC-Entwicklung, was in der EPIC-Kohortenstudie bestätigt wurde.

Begründung Ernährungs-, Lebensstil- und anthropometrische Risikofaktoren sind bei eoCRC-Patienten trotz der nachgewiesenen steigenden Inzidenz immer noch wenig bekannt. Bis heute untersuchten spärliche Studien, hauptsächlich Fallkontrollen und nur wenige prospektive, die exogenen Risikofaktoren von eoCRCs und eoCRC-Vorläufern und identifizierten einen hohen Konsum von Alkohol und verarbeitetem Fleisch, eine sitzende Lebensweise als potenzielle eoCRC-Risikofaktoren und Fettleibigkeit als mehrdeutig .

Primäres Ziel Vergleich der Assoziationen spezifischer Ernährungs- und Lebensstilfaktoren (Rauchgewohnheiten, Alkoholkonsum, körperliche Aktivität) und anthropometrischer Faktoren zwischen eoCRC-Patienten und gesunden, alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen in Ländern mit zunehmendem versus stabilem oder abnehmendem Frühauftreten von Darmkrebs (eoCRC)-Inzidenz.

Sekundäre Ziele

1. Validierung des halbquantitativen Fragebogens zur Lebensmittelhäufigkeit (SQFFQ);
2. Bewertung der Konsistenz von Assoziationen über Kohorten hinweg in paarweisen Vergleichen;
3. Um zu beurteilen, ob sich Assoziationen zwischen bestimmten Bevölkerungsuntergruppen unterscheiden (z. B. Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Rauchgewohnheiten, BMI, körperliche Aktivität, Familiengeschichte von CRC).

Art der Studie SQFFQ-Validierungsstudie: Drei nicht aufeinanderfolgende 24-Stunden-Dietary Recalls (24hDRs) validieren den ad hoc entworfenen und geteilten SQFFQ, wie zuvor durchgeführt [28-29]. Der SQFFQ wird der Validierungsstudiengruppe während dreier nicht aufeinanderfolgender Telefongespräche verabreicht, einschließlich eines Nicht-Wochentags (30 Minuten 24-Stunden-Recall computergestütztes persönliches Interview).

Fall-Kontroll-Studie: Eine internationale, multizentrische, retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit prospektiv aufgenommenen Patienten wird durchgeführt, um die Assoziationen von Ernährungs-, Anthropometrie- und Lebensstilfaktoren bei eoCRC-Patienten im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten gesunden Kontrollen zu bewerten.

Diese Studie wird als Interventionsstudie mit geringem Risiko eingestuft, da sie als zusätzliches Verfahren in der Kontrollgruppe einen Test auf okkultes Blut im Stuhl durchführt.

Einschlusskriterien Alle Geschlechter geeignet Fälle: eoCRC zwischen 18 und 49 Jahren diagnostiziert und durch Histologie bestätigt (Biopsie oder chirurgische Probe im Falle einer Operation) Kontrollen: negative frühere und aktuelle Krebsgeschichte; negativer Test auf okkultes Blut im Stuhl (FOBT) oder negative Koloskopie.

Ausschlusskriterien CRC diagnostiziert bei ≥ 50 Jahren Krankheiten, die das Ernährungsschema verändern können (Zöliakie, Diabetes) Krankheiten, die bekanntermaßen für eoCRC prädisponieren (persönliche Vergangenheit oder jüngere Geschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, frühere Vorgeschichte von Beckenbestrahlung) Kann nicht schriftlich gegeben werden Einverständniserklärungen und zum Ausfüllen des elektronischen Fragebogens

Stichprobengröße

SQFFQ-Validierungsstudie:

- 100 Probanden aus jedem Land, frei von offener Krankheit und in gleicher Anzahl von jedem Geschlecht.

Fall-Kontroll-Studie:

• Insgesamt mindestens 300 eoCRC-Patienten;
• Mindestens 600 gesunde alters- (Übereinstimmungsbereich ± 5 Jahre) und geschlechtsspezifische Kontrollpersonen insgesamt.

Studienablauf und Studienablaufplan Ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch den Probanden/Patienten (oder den gesetzlichen Betreuer des Probanden/Patienten) gilt er/sie als in die Studie aufgenommen.

Der PI ist der einzige Administrator der Online-Plattform und der einzige, der die den Co-Ermittlern zugewiesenen Zugangscodes (Benutzername/Passwort) generieren kann.

Jeder Mitforscher registriert die eingeschriebenen Probanden anonym auf der Online-Plattform (eindeutiger alphanumerischer Identifikationscode – siehe unten) und erhält einen Benutzernamen/ein Passwort, der/das dem Probanden zum Ausfüllen der Umfrage zugewiesen wird.

Der eindeutige alphanumerische Identifikationscode (Probanden-ID-Nummer) wird beginnend mit „001“ fortlaufend in aufsteigender Reihenfolge vergeben. PI führt eine durchsuchte Probanden-/Patientenidentifikationsliste.

SQFFQ-Validierungsstudie:

Einhundert Freiwillige aus jedem Land, frei von offener Krankheit und in gleicher Anzahl von jedem Geschlecht, werden für die Validierungsstudie zum halbquantitativen Ernährungsfragebogen (SQFFQ) eingeschrieben. Potenzielle Freiwillige werden durch unterschiedliche Rekrutierungsstrategien rekrutiert: Postwurfsendungen, Rekrutierungslisten und Datenbanken, Primärversorgungseinrichtungen sowie Netzwerke für junge Menschen und/oder zwischen Personen, die im selben Krankenhaus des Forschungsteams arbeiten, regelmäßig gefolgt von Präventivmedizin .

Ein ad hoc entworfenes und gemeinsam genutztes Online-SQFFQ wird verfügbar sein, um die übliche Häufigkeit des Verzehrs einer detaillierten Liste von Lebensmitteln und Getränken zu melden. Die gesammelten Informationen betreffen Art, Menge und Häufigkeit des Verzehrs von Speisen und Getränken, Gewürzarten und Zubereitungsmethoden. Das computergesteuerte Instrument ermöglicht es dem Befragten, die verzehrten Lebensmittel und die geeignete Portionsgröße anhand von Fotos auf einem Bildschirm auszuwählen, wodurch der Codierungsaufwand verringert wird.

Alle Freiwilligen erhalten ausführliche mündliche und schriftliche Informationen von Mitgliedern des Studienteams (gemäß den örtlichen Gepflogenheiten).

Drei nicht aufeinanderfolgende 24-Stunden-Dietary Recalls (24hDRs), einschließlich eines Nicht-Wochentags (30 Minuten 24-Stunden-Recall computergestütztes persönliches Interview), validieren den SQFFQ [28-29].

Fall-Kontroll-Studie:

Es wird eine internationale, multizentrische, retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit prospektiv eingeschlossenen Patienten durchgeführt, um die Assoziationen von Ernährungs-, Anthropometrie- und Lebensstilfaktoren bei eoCRC-Patienten im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten gesunden Kontrollen zu bewerten.

Diese Studie wird als Interventionsstudie mit geringem Risiko eingestuft, da sie als zusätzliches Verfahren in der Kontrollgruppe einen Test auf okkultes Blut im Stuhl durchführt.

Die Studie wird rekrutieren:

• Insgesamt mindestens 300 Patienten (100 am IRCCS San Raffaele Scientific Institute) mit einer kürzlichen Diagnose von eoCRC (Diagnose innerhalb von 2 Jahren vor der Registrierung) im Alter von 18 bis 49 Jahren werden prospektiv rekrutiert. eoCRC-Patienten werden in erster Linie auf Empfehlung der teilnehmenden Einheit aufgenommen. Jede teilnehmende Einheit soll eoCRC-Patienten durch Rekrutierungslisten und Datenbanken, Einrichtungen der Primärversorgung sowie Netzwerke für junge Menschen identifizieren. Retrospektive Daten (Ernährungs- und Lebensstilfaktoren) in Bezug auf die 2 Jahre vor der eoCRC-Diagnose werden über eine Online-Plattform gesammelt.
• Insgesamt mindestens 600 gesunde Kontrollen (HCs) (200 am IRCCS San Raffaele Scientific Institute), die nach Alter (Übereinstimmungsbereich ± 5 Jahre) und Geschlecht mit eoCRCs abgeglichen werden, werden prospektiv aufgenommen. Gesunde Freiwillige werden hauptsächlich unter den Mitarbeitern des teilnehmenden Krankenhauszentrums aufgenommen, gefolgt von regelmäßiger Präventivmedizin. Diese Registrierung erfolgt per E-Mail-Einladung, die über die offizielle Mailingliste des Krankenhauses verbreitet wird. Die eingeschriebenen gesunden Freiwilligen führen als zusätzliches Verfahren einen Test auf okkultes Blut im Stuhl durch und werden eingeschrieben, wenn dieser Test negativ ist. Retrospektive Daten (Ernährungs- und Lebensstilfaktoren) in Bezug auf die 2 Jahre vor der Rekrutierung werden über eine Online-Plattform gesammelt.

Die Online-Plattform wird in zwei getrennte Abschnitte unterteilt: (i) einen, der durch Fälle/Kontrollen vervollständigt wird, in Bezug auf den halbquantitativen Fragebogen zur Lebensmittelhäufigkeit (SQFFQ), Lebensgewohnheiten und anthropometrische Daten; (ii) ein von Ärzten ausgefülltes Formular zu klinischen Daten.

Beim halbquantitativen Ansatz zur Häufigkeit der Nahrungsaufnahme wird nach ausführlichen mündlichen und schriftlichen Anweisungen der Mitglieder des Studienteams nach der üblichen Verzehrshäufigkeit der einzelnen Speisen und Getränke gefragt, bezogen auf die zwei Jahre vor Beginn des eoCRC. Die gesammelten Informationen betreffen Art, Menge und Häufigkeit des Verzehrs von Speisen und Getränken, Gewürzarten und Zubereitungsmethoden. Ein computergesteuertes Instrument wird es dem Befragten ermöglichen, das verzehrte Essen und die geeignete Portionsgröße aus Fotografien auf einem Bildschirm auszuwählen, wodurch der Aufwand für die Codierung verringert wird.

Alle Fälle und gesunden Kontrollpersonen stellen außerdem eine Reihe von Kovariaten als Teil der Online-Plattform bereit: Geburtsdatum, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Gewicht (kg)/Größe (m)/BMI (kg/m2) zum Zeitpunkt der eoCRC-Diagnose und mit 18 Jahren, Land, in dem der Patient/die gesunde Kontrollperson dauerhaft lebt, Tabakrauchen zum Zeitpunkt der eoCRC-Diagnose und mit 18 Jahren, Sitzzeit, Fernsehzeit, moderate bis starke körperliche Aktivität (MVPA), Taillenumfang (cm), Blutdruckwerte zu Hause (mmHg), Nüchternblutzucker (mg/dl), regelmäßiger Konsum von Aspirin/NSAID, Kalzium- und Folsäurepräparate, orale Kontrazeptiva, postmenopausale Hormone und Konsumjahre, sofern der Fragebogen ausgefüllt wurde spiegelt die Ernährung der letzten 5-10 Jahre davor wider.

Andere klinische Daten werden von Ärzten im Rahmen der Online-Plattform erhoben: Datum der eoCRC-Diagnose, Symptome bei der Diagnose, eoCRC-Lokalisation, eoCRC-Stadium, histologische Diagnose, Art der Operation und Datum (falls durchgeführt), Chemotherapie und Strahlentherapie (falls durchgeführt). , Vitalstatus und Dauer der Nachsorge, Familiengeschichte von CRC und anderen Krebsarten (Gebärmutter, Eierstock, Magen, Dünndarm, Harnwege/Blase/Niere, Gallenwege, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Hauttumoren), Art der keimbahnpathogenetischen Variante (falls durchgeführt).

4.6 Verantwortlichkeiten des/der Prüfarztes/Prüfärzte Der/die Prüfarzt(s) verpflichten sich, die Studie in Übereinstimmung mit diesem Protokoll, der Guten Klinischen Praxis und den geltenden behördlichen Anforderungen durchzuführen.

Der Ermittler muss die Einhaltung des Untersuchungsplans und der vom Protokoll geforderten Verfahren sicherstellen.

Der Ermittler verpflichtet sich, alle im Fallberichtsformular -CRF- angeforderten Informationen auf genaue und lesbare Weise bereitzustellen.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN Ethische Durchführung der Studie Die Studie wird gemäß den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die in der letzten akzeptierten Version der Deklaration von Helsinki niedergelegt sind.

Patienteninformation und Einverständniserklärung Jeder Proband/Patient wird gemäß der beigefügten Patienteninformation über die Modalitäten der klinischen Studie informiert. Der Proband/Patient ist vom untersuchenden Arzt schriftlich und mündlich aufzuklären. Dem Probanden/Patienten muss Gelegenheit gegeben werden, sich für oder gegen die Teilnahme an dieser Studie zu entscheiden und diesbezügliche Fragen zu stellen. Dem Probanden/Patienten muss auch klar gemacht werden, dass er jederzeit ohne Angabe von Gründen von der Studie zurücktreten kann und ihm dadurch keine Nachteile entstehen. Die im Merkblatt genannten Punkte müssen dem Patienten in einer für ihn verständlichen Sprache mitgeteilt werden. Der aufklärende Arzt und der Patient müssen jeweils persönlich eine Einverständniserklärung mit Datenschutzerklärung datieren und unterschreiben. Jede Einverständniserklärung wird Teil der Akte des Ermittlers und mit dieser aufbewahrt. Der Proband/Patient behält eine Kopie der Patienteninformationen.

Datenverwaltung Die personenbezogenen Daten werden in dem für diese Studie konzipierten elektronischen CRF erfasst. Alle CRF werden auf Vollständigkeit, Plausibilität und Übereinstimmung mit den ICH-Richtlinien und den institutionellen Standard Operating Procedures (SOPs) geprüft.

Die personenbezogenen Daten werden mit einem Code (siehe Abschnitt 6.7) identifiziert, der es nicht erlaubt, die Identität der Patienten/Personen direkt zu verfolgen, außer im Bedarfsfall. In allen Phasen der Erhebung und Verarbeitung personenbezogener Daten werden geeignete Maßnahmen ergriffen, um deren Schutz vor den Risiken des unbefugten Zugriffs, Diebstahls oder Verlusts zu gewährleisten, auch durch den Einsatz von Verschlüsselungstechniken, Identifikationscodes oder anderen Lösungen, die es ermöglichen, die betroffenen Parteien zu identifizieren nur im Bedarfsfall und an diejenigen, die ausdrücklich zugriffsberechtigt sind, um das Risiko einer zufälligen Kenntnisnahme und eines unbefugten oder missbräuchlichen Zugriffs auf Daten zu minimieren. Die genetischen und klinischen Daten der Interessenten werden jedoch getrennt von anderen „gemeinsamen“ personenbezogenen Daten (Name, Nachname etc.) behandelt, die eine direkte Identifizierung der Interessenten ermöglichen.

Die Erhebung, Verwaltung und Analyse von Daten erfolgt auf eine Weise, die die Vertraulichkeit der Identität der betroffenen Person gewährleistet und den Datenschutz-Grundverordnungen (DSGVO) entspricht.

In Bezug auf die mögliche Übermittlung von Daten an Drittländer erfolgt die Verarbeitung gemäß einer der nach geltendem Recht zulässigen Methoden, wie z. B. der Einwilligung der Patienten/Personen, der Annahme von Standardklauseln, die von der Europäischen Kommission genehmigt wurden, die Auswahl von Personen, die internationalen Programmen für den freien Datenverkehr (z. B. EU-USA Privacy Shield) beitreten oder in Ländern tätig sind, die von der Europäischen Kommission als sicher eingestuft werden.

Alle Analysen werden innerhalb der jeweiligen Einschränkungen der jeweiligen Ethikkommissionsgenehmigung und in Übereinstimmung mit der guten klinischen Praxis und der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

Stichprobengröße

SQFFQ-Validierungsstudie:

100 Probanden aus jedem Land, frei von offener Krankheit und in gleicher Anzahl von jedem Geschlecht.

Fall-Kontroll-Studie:

Poweranalyse zur Berechnung der Odds Ratios Die Odds Ratios von eoCRC für verschiedene Expositionsfaktoren werden berechnet.

Dazu wird eine Leistungsanalyse anhand folgender Parameter durchgeführt:

• Signifikanzniveau (Alpha, 1 Typfehlerwahrscheinlichkeit) = 0,05 (zweischwänziger Test)
• Aussagekraft der Analyse = 80 %
• Anzahl der Kontrollen pro Fall = 2
• Mindestwahrscheinlichkeitsverhältnis zum Erkennen = 2
• Anteil der Exponierten an der Allgemeinbevölkerung Der Anteil der Exponierten an der Allgemeinbevölkerung ist abhängig von den betrachteten Expositionsfaktoren (wie z. B. einer bestimmten Ernährungsgewohnheit, Alkoholkonsum etc.): Aus diesem Grund wurde die Stichprobengröße für unterschiedliche Expositionsanteile berechnet , variierend von 5% bis 95%.

statistische Analyse

SQFFQ-Validierungsstudie:

Die Gültigkeit des SQFFQ wird berechnet, indem die Spearman-Korrelationskoeffizienten zwischen der Aufnahme einzelner Lebensmittelgruppen aus dem SQFFQ und der durchschnittlichen Aufnahme von drei 24-Stunden-Lebensmittelgruppen als Referenzmethode berechnet werden.

Die prozentuale Übereinstimmung als Anteil der Personen, die für Validitätsanalysen korrekt in das gleiche oder benachbarte Quintil eingeordnet wurden, wird berechnet.

Fall-Kontroll-Studie:

In der Fall-Kontroll-Studie wird mittels logistischer Regression und Odds-Ratio-Berechnung ein Zusammenhang zwischen eoCRC und Ernährungsgewohnheiten (oder anderen Expositionsfaktoren wie Alkoholkonsum, Rauchgewohnheiten etc.) geschätzt. Anhand multivariater logistischer Regressionsmodelle soll untersucht werden, inwieweit die eoCRC-Entwicklung durch unterschiedliche Essgewohnheiten „erklärt“ werden kann. Die stratifizierte Analyse wird auch durchgeführt, indem nur ein bestimmtes Geschlecht und/oder andere interessierende Gruppierungsvariablen wie Alter, Alter bei Diagnose berücksichtigt werden. Die Auswirkungen anderer potenzieller Confounder als der Übereinstimmungskriterien (z. B. Rauchen, körperliche Aktivität usw.) werden ebenfalls geschätzt und berücksichtigt. Alle Analysen basieren auf einer konservativen Schätzung von eoCRC-Krebsfällen mit mindestens 2 Kontrollen pro Fall.