Eksogene og endogene risikofaktorer for tidligt opstået kolorektal cancer (DEMETRA)

Baggrund Først beskrevet i amerikanske serier er en stigning i tidligt opstået kolorektal cancer (eoCRC), defineret som CRC før 50 år, bekræftet globalt.

CRC-patogenese er blevet forbundet med adskillige endogene og eksogene associerede risikofaktorer, herunder familiehistorie med CRC, CRC-relaterede kimlinjepatogene varianter, fedme, alkoholvaner, fysisk aktivitet, rødt og forarbejdet kød og en vestlig kost. To kostmønstre optræder som eksogene og adfærdsmæssige faktorer forbundet med enten CRC-forebyggelse eller disposition: det 'sunde' mønster (højt indhold af frugt, grøntsager og fuldkorn eller bælgfrugter, fisk og fedtfattig mælk eller mejeriprodukter) og det 'usunde' ' eller 'vestlig kost'-mønster (højt indhold af rødt og forarbejdet kød, sukkerholdige drikkevarer, raffineret korn, desserter). Frem for alt er den vestlige kost en af ​​de vigtigste CRC-risikofaktorer. I Nurses' Health Study II var vestlig kost i ungdomsårene forbundet med udviklingen af ​​højrisiko rektale adenomer senere i livet. I en meta-analyse af kohortestudier gav det vestlige kostmønster en relativ risiko (RR) på 1,12 for CRC sammenlignet med en 0,89 RR for det sunde mønster. Omvendt viste middelhavsdiæten en beskyttende rolle i CRC-udviklingen, bekræftet i EPIC-kohortestudiet.

Begrundelse Kost-, livsstils- og antropometriske risikofaktorer er stadig dårligt forstået hos eoCRC-patienter på trods af dens etablerede stigende forekomst. Til dato har sparsomme undersøgelser, for det meste case-kontrol og kun nogle få potentielle, undersøgt de eksogene risikofaktorer for eoCRC'er og eoCRC-prækursorer og identificeret højt indtag af alkohol og forarbejdet kød, stillesiddende livsstil som potentielle eoCRC-risikofaktorer og fedme som tvetydig en. .

Primært mål At sammenligne sammenhængen mellem specifikke kost- og livsstilsfaktorer (rygevaner, alkoholindtag, fysisk aktivitet) og antropometriske faktorer mellem eoCRC-patienter og raske alders- og kønsmatchede kontroller i lande med stigende versus stabil eller faldende tidligt opstået kolorektal cancer (eoCRC) forekomst.

Sekundære mål

1. At validere det semikvantitative spørgeskema om fødevarefrekvens (SQFFQ);
2. At evaluere sammenhængen af ​​associationer på tværs af kohorter i parvise sammenligninger;
3. At vurdere, om associationer er forskellige blandt specifikke befolkningsundergrupper (f.eks. køn, etnicitet, rygevaner, BMI, fysisk aktivitet, familiehistorie af CRC).

Undersøgelsestype SQFFQ-valideringsundersøgelse: tre ikke-konsekutive 24-timers kosttilbagekaldelser (24hDRs) vil validere den ad hoc-designede og delte SQFFQ, som tidligere udført [28-29]. SQFFQ'en vil blive administreret til valideringsundersøgelsesgruppen under tre ikke-konsekutive opkald, inklusive en ikke-hverdag (30 minutter 24-timers computerstøttet personligt interview).

Case-kontrol undersøgelse: Et internationalt, multicenter, retrospektivt case-kontrol studie af prospektivt indskrevne patienter vil blive udført for at evaluere sammenhænge mellem diætetiske, antropometriske, livsstilsfaktorer hos eoCRC patienter sammenlignet med alder og kønsmatchede sunde kontroller.

Denne undersøgelse er underklassificeret som en lavrisiko-interventionsundersøgelse, da den vil udføre fækal okkult blodprøve som en ekstra procedure i kontrolgruppen.

Inklusionskriterier Alle køn berettigede Tilfælde: eoCRC diagnosticeret mellem 18 og 49 år og bekræftet af histologi (biopsi eller kirurgisk prøve i tilfælde af operation) Kontroller: negativ tidligere og nuværende kræfthistorie; negativ fækal okkult blodprøve (FOBT) eller negativ koloskopi.

Eksklusionskriterier CRC diagnosticeret ved ≥ 50 år Sygdomme, der kan ændre kostregimet (cøliaki, diabetes) Sygdomme, der vides at disponere for eoCRC (personlig tidligere eller nyere historie med inflammatorisk tarmsygdom, tidligere historie med bækkenbestråling) Kan ikke give skriftligt samtykker og at udfylde det elektroniske spørgeskema

Prøvestørrelse

SQFFQ valideringsundersøgelse:

- 100 forsøgspersoner fra hvert land, fri for åbenlys sygdom og i lige antal af hvert køn.

Case-kontrol undersøgelse:

• Mindst 300 eoCRC-patienter i alt;
• Mindst 600 raske alders- (matchende interval ± 5 år) og kønsmatchede kontrolpersoner i alt.

Undersøgelsesprocedure og undersøgelsesflowdiagram Fra forsøgspersonens/patientens underskrift på det informerede samtykke (eller emnet/patientens juridiske vejleder), vil hun/han blive betragtet som tilmeldt undersøgelsen.

PI'en vil være den eneste administrator af onlineplatformen og den eneste, der er i stand til at generere de adgangskoder (brugernavn/adgangskode), der er tildelt medundersøgerne.

Hver medundersøger vil registrere de tilmeldte forsøgspersoner anonymt på onlineplatformen (unik alfanumerisk identifikationskode - se nedenfor), og få et brugernavn/adgangskode tildelt emnet til undersøgelsesudfyldelse.

Den unikke alfanumeriske identifikationskode (emne-id-nummer) vil blive tildelt fortløbende i stigende rækkefølge fra '001'. En screenet emne-/patientidentifikationsliste vil blive opbevaret af PI.

SQFFQ valideringsundersøgelse:

Et hundrede frivillige fra hvert land, fri for åbenlys sygdom og i lige mange af hvert køn, vil blive tilmeldt det semi-kvantitative fødevarefrekvensspørgeskema (SQFFQ) valideringsundersøgelse. Potentielle frivillige vil blive rekrutteret gennem forskellige rekrutteringsstrategier: mail drops, rekrutteringslister og databaser, primære sundhedsfaciliteter samt netværk for unge og/eller blandt personer, der arbejder på samme hospital i forskerholdet, jævnligt efterfulgt af forebyggende medicin .

En ad hoc-designet og delt online SQFFQ vil være tilgængelig for at rapportere den sædvanlige hyppighed af indtagelse af en detaljeret liste over fødevarer og drikkevarer. De indsamlede oplysninger vedrører typer, mængde og hyppighed af indtagelse af mad og drikkevarer, typer af krydderier og tilberedningsmetoder. Det computer-administrerede instrument vil give respondenten mulighed for at vælge den mad, der indtages og den passende portionsstørrelse fra fotografier på en skærm, hvilket reducerer byrden ved kodning.

Alle frivillige vil modtage detaljeret mundtlig og skriftlig information fra medlemmer af undersøgelsesholdet (ved at følge lokal praksis).

Tre ikke-konsekutive 24-timers kosttilbagekaldelser (24hDRs), inklusive én ikke-hverdag (30 minutter 24-timers computerstøttet personligt interview), vil validere SQFFQ [28-29].

Case-kontrol undersøgelse:

Et internationalt, multicenter, retrospektivt case-kontrolstudie af prospektivt tilmeldte patienter vil blive udført for at evaluere sammenhænge mellem diætetiske, antropometriske livsstilsfaktorer hos eoCRC-patienter sammenlignet med alder og kønsmatchede sunde kontroller.

Denne undersøgelse er underklassificeret som en lavrisiko-interventionsundersøgelse, da den vil udføre fækal okkult blodprøve som en ekstra procedure i kontrolgruppen.

Undersøgelsen vil rekruttere:

• mindst 300 patienter i alt (100 på IRCCS San Raffaele Scientific Institute) med en nylig diagnose af eoCRC (diagnose stillet inden for 2 år før indskrivning), i alderen 18-49 år, vil blive rekrutteret prospektivt. eoCRC-patienter vil primært blive indskrevet som henvist af deltagerenheden. Hver deltagerenhed skal identificere eoCRC-patienter gennem rekrutteringslister og databaser, primære sundhedsfaciliteter samt netværk for unge. Retrospektive data (kost- og livsstilsfaktorer) relateret til de 2 år forud for eoCRC-diagnosen vil blive indsamlet via en online platform.
• mindst 600 sunde kontroller (HC'er) i alt (200 ved IRCCS San Raffaele Scientific Institute), matchet efter alder (matchende interval ± 5 år) og køn med eoCRC'er vil blive prospektivt tilmeldt. Friske frivillige vil hovedsageligt blive indskrevet blandt arbejdere i det deltagende hospitalscenter, efterfulgt regelmæssigt af forebyggende medicin. Denne tilmelding vil blive udført via e-mail-invitation, der formidles gennem hospitalets officielle postliste. De tilmeldte raske frivillige vil udføre fækal okkult blodprøve som en ekstra procedure og vil blive tilmeldt, hvis denne test er negativ. Retrospektive data (kost- og livsstilsfaktorer) relateret til de 2 år forud for ansættelsen vil blive indsamlet via en online platform.

Onlineplatformen vil blive opdelt i to separate sektioner: (i) en udfyldt af cases/kontroller vedrørende det semi-kvantitative spørgeskema om fødevarefrekvens (SQFFQ), livsstilsvaner og antropometriske data; (ii) en udfyldt af læger vedrørende kliniske data.

Den semikvantitative fødevarefrekvenstilgang vil bede om at rapportere deres sædvanlige indtagelseshyppighed af hver mad og drikkevare, refereret til de to år før eoCRC-start, efter detaljerede mundtlige og skriftlige instruktioner fra medlemmerne af undersøgelsesteamet. De indsamlede oplysninger vil vedrøre typer, mængde og hyppighed af indtagelse af mad og drikkevarer, typer af krydderier og tilberedningsmetoder. Et computer-administreret instrument vil give respondenten mulighed for at vælge den mad, der indtages og den passende portionsstørrelse fra fotografier på en skærm, hvilket reducerer byrden ved kodning.

Alle tilfælde og sunde kontroller vil også give et sæt kovariater som en del af onlineplatformen: fødselsdato, køn, etnicitet, vægt (kg)/højde (m)/BMI (kg/m2) på tidspunktet for eoCRC-diagnose og ved 18 år, land, hvor patienten/den sunde kontrol bor permanent, tobaksrygning på tidspunktet for eoCRC diagnose og ved 18 år, siddetid, TV-seertid, moderat til kraftig fysisk aktivitet (MVPA), taljeomkreds (cm), hjemmeblodtryksniveauer (mmHg), fastende blodsukker (mg/dl), regelmæssigt forbrug af aspirin/NSAID, calcium- og folattilskud, orale præventionsmidler, postmenopausale hormoner og mange års forbrug, hvis det udfyldte spørgeskema afspejler kosten de sidste 5-10 år før.

Andre kliniske data vil blive indsamlet af læger som en del af online platformen: dato for eoCRC diagnose, symptomer ved diagnose, eoCRC lokalisering, eoCRC stadium, histologisk diagnose, type operation og dato (hvis udført), kemoterapi og strålebehandling (hvis udført) , vital status og varighed af opfølgning, familiehistorie med CRC og andre kræftformer (livmoder, æggestok, mave, tyndtarm, urinveje/blære/nyre, galdeveje, hjerne, bugspytkirtel, hudtumorer), type kimlinie patogenetisk variant (hvis udført).

4.6 Undersøgerens/-ernes ansvar Undersøgeren/-erne forpligter sig til at udføre undersøgelsen i overensstemmelse med denne protokol, god klinisk praksis og de gældende lovkrav.

Efterforskeren er forpligtet til at sikre overholdelse af undersøgelsesplanen og procedurer, der kræves af protokollen.

Efterforskeren indvilliger i at give alle oplysninger, der anmodes om i sagsrapportformularen -CRF- på en nøjagtig og læselig måde.

ETISKE OVERVEJELSER Etisk udførelse af undersøgelsen Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med de etiske principper, der er fastlagt i den seneste accepterede version af Helsinki-erklæringen.

Patientinformation og informeret samtykke Hvert forsøgsperson/patient vil blive informeret om modaliteterne for den kliniske undersøgelse i overensstemmelse med de vedlagte patientoplysninger. Forsøgspersonen/patienten skal informeres både skriftligt og mundtligt af den undersøgende læge. Forsøgspersonen/patienten skal have mulighed for at tage stilling til, om han vil deltage i denne undersøgelse og stille spørgsmål hertil. Det skal endvidere gøres klart for forsøgspersonen/patienten, at han/hun til enhver tid kan trække sig fra undersøgelsen uden begrundelse, og at han/hun ikke på nogen måde vil blive stillet ringere af dette. Punkterne nævnt i informationsbladet skal formidles til patienten på et sprog, han/hun forstår. Den informerende læge og patienten skal hver især date og underskrive en informeret samtykkeerklæring med en erklæring om databeskyttelse. Ethvert informeret samtykke vil være en del af efterforskerens dossier og opbevares sammen med det. Forsøgspersonen/patienten opbevarer en kopi af patientoplysningerne.

Datahåndtering De personlige data vil blive registreret i den elektroniske CRF designet til denne undersøgelse. Al CRF vil blive kontrolleret for fuldstændighed, plausibilitet og overholdelse af ICH-retningslinjerne og de institutionelle standarddriftsprocedurer (SOP'er).

Personoplysningerne vil blive identificeret med en kode (se afsnit 6.7), der ikke tillader direkte sporing af patientens/individernes identitet, undtagen i tilfælde af behov. I alle faser af indsamling og behandling af personoplysninger vil der blive vedtaget passende foranstaltninger for at garantere deres beskyttelse mod risici for uautoriseret adgang, tyveri eller tab, også gennem brug af krypteringsteknikker, identifikationskoder eller andre løsninger, der gør det muligt at identificere de interesserede parter kun i tilfælde af behov og til dem, der udtrykkeligt har tilladelse til at få adgang til dem, for at minimere risikoen for utilsigtet viden og uautoriseret eller misbrugelig adgang til data. Interessenternes genetiske og kliniske data behandles dog adskilt fra andre "almindelige" personoplysninger (navn, efternavn osv.), som gør det muligt at identificere de interesserede parter direkte.

Indsamling, styring og analyse af data vil foregå på en måde, der garanterer fortroligheden af ​​emnets identitet og vil følge de generelle databeskyttelsesforordninger (GDPR).

Med hensyn til eventuel overførsel af data til tredjelande vil behandlingen foregå i henhold til en af ​​de metoder, der er tilladt i henhold til gældende lovgivning, såsom samtykke givet af patienterne/individerne, vedtagelsen af ​​standardklausuler godkendt af Europa-Kommissionen, udvælgelsen af ​​emner, der tilslutter sig internationale programmer for fri cirkulation af data (f.eks. EU-USA Privacy Shield) eller opererer i lande, der anses for sikre af Europa-Kommissionen.

Alle analyser vil blive udført inden for de respektive begrænsninger af hver etisk komités godkendelse og i overensstemmelse med god klinisk praksis og Helsinki-erklæringen.

Prøvestørrelse

SQFFQ valideringsundersøgelse:

100 forsøgspersoner fra hvert land, fri for åbenlys sygdom og i lige mange af hvert køn.

Case-kontrol undersøgelse:

Effektanalyse til beregning af oddsforhold Oddsforholdet for eoCRC for forskellige eksponeringsfaktorer vil blive beregnet.

Til dette formål udføres en effektanalyse baseret på følgende parametre:

• Signifikansniveau (alfa, 1 type fejlsandsynlighed) = 0,05 (test med to haler)
• Analysens styrke = 80 %
• Antal kontroller pr. sag = 2
• Minimum Odds Ratio at detektere = 2
• Andel af eksponerede i den generelle befolkning Andelen af ​​eksponerede individer i den generelle befolkning afhænger af de overvejede ekspositionsfaktorer (såsom en specifik kostvane, alkoholforbrug osv.): af denne grund blev stikprøvestørrelsen beregnet for forskellige eksponeringsproportioner , varierende fra 5 % til 95 %.

Statistisk analyse

SQFFQ valideringsundersøgelse:

Validiteten af ​​SQFFQ vil blive beregnet ved at beregne Spearman-korrelationskoefficienterne mellem individuelle fødevaregruppers indtag fra SQFFQ og gennemsnittet af tre 24hDR-fødevaregruppers indtag som referencemetode.

Procentdelen af ​​overensstemmelsen som andelen af ​​individer, der blev klassificeret korrekt i samme eller tilstødende kvintil til validitetsanalyser, vil blive beregnet.

Case-kontrol undersøgelse:

I case-kontrolstudiet vil en sammenhæng mellem eoCRC og kostvaner (eller andre ekspositionsfaktorer som alkoholforbrug, rygevaner osv.) blive estimeret ved hjælp af logistisk regression og beregning af oddsratio. Multivariate logistiske regressionsmodeller vil blive brugt til at undersøge, i hvilket omfang eoCRC udvikling kan 'forklares' ved variationer i spisevaner. Den stratificerede analyse vil også blive udført ved kun at overveje et specifikt køn og/eller andre grupperingsvariabler af interesse såsom alder, alder ved diagnosen. Effekterne af andre potentielle confoundere end matchende kriterier (f.eks. rygning, fysisk aktivitet osv.) vil også blive estimeret og taget i betragtning. Alle analyser er baseret på et konservativt estimat af eoCRC-kræfttilfælde med mindst 2 kontroller pr. tilfælde.