Eksogene og endogene risikofaktorer for tidlig oppstått kolorektal kreft (DEMETRA)

Bakgrunn Først beskrevet i amerikanske serier, er en økning i tidlig debuterende kolorektal kreft (eoCRC), definert som CRC før 50 år, bekreftet globalt.

CRC-patogenesen har vært assosiert med flere endogene og eksogene assosierte risikofaktorer, inkludert familiehistorie med CRC, CRC-relaterte kimlinjepatogene varianter, fedme, alkoholvaner, fysisk aktivitet, rødt og bearbeidet kjøtt og et vestlig kosthold. To kostholdsmønstre vises som eksogene og atferdsfaktorer assosiert med enten CRC-forebygging eller predisposisjon: det "sunne" mønsteret (høyt innhold av frukt, grønnsaker og fullkorn eller belgfrukter, fisk og lettmelk eller meieriprodukter) og det "usunne" ' eller 'vestlig kostholdsmønster' (høyt innhold av rødt og bearbeidet kjøtt, sukkerholdige drikker, raffinert korn, desserter). Fremfor alt er det vestlige kostholdet en av de viktigste CRC-risikofaktorene. I Nurses' Health Study II ble vestlig kosthold i ungdomsårene assosiert med utvikling av høyrisiko rektale adenomer senere i livet. I en meta-analyse av kohortstudier ga det vestlige kostholdsmønsteret en relativ risiko (RR) på 1,12 for CRC, sammenlignet med en 0,89 RR for det sunne mønsteret. Omvendt viste middelhavsdietten en beskyttende rolle i CRC-utviklingen, bekreftet i EPIC-kohortstudien.

Begrunnelse Kostholds-, livsstils- og antropometriske risikofaktorer er fortsatt dårlig forstått hos eoCRC-pasienter, til tross for den etablerte økende forekomsten. Til dags dato har få studier, for det meste case-control og bare noen få prospektive, undersøkt de eksogene risikofaktorene til eoCRC og eoCRC forløpere og identifisert høyt inntak av alkohol og bearbeidet kjøtt, stillesittende livsstil som potensielle eoCRC risikofaktorer, og fedme som tvetydig. .

Primært mål Å sammenligne assosiasjonene mellom spesifikke kostholds- og livsstilsfaktorer (røykevaner, alkoholinntak, fysisk aktivitet) og antropometriske faktorer mellom eoCRC-pasienter og friske alders- og kjønnsmatchede kontroller i land med økende versus stabil eller avtagende tidlig-debut kolorektal kreft (eoCRC) forekomst.

Sekundære mål

1. For å validere det semikvantitative spørreskjemaet for matfrekvens (SQFFQ);
2. For å evaluere konsistensen av assosiasjoner på tvers av kohorter i parvise sammenligninger;
3. For å vurdere om assosiasjoner er forskjellige mellom spesifikke befolkningsundergrupper (f.eks. kjønn, etnisitet, røykevaner, BMI, fysisk aktivitet, familiehistorie av CRC).

Type studie SQFFQ-valideringsstudie: tre ikke-påfølgende 24-timers dietary recalls (24hDRs) vil validere ad hoc-designet og delt SQFFQ, som tidligere utført [28-29]. SQFFQ vil bli administrert til valideringsstudiegruppen under tre ikke-påfølgende samtaler, inkludert en ikke-ukedag (30 minutter 24-timers datastøttet personlig intervju).

Kasuskontrollstudie: En internasjonal, multisenter, retrospektiv case-kontrollstudie av prospektivt innrullerte pasienter vil bli utført for å evaluere assosiasjonene til kostholds-, antropometriske, livsstilsfaktorer hos eoCRC-pasienter sammenlignet med alder og kjønnsmatchede friske kontroller.

Denne studien er underklassifisert som en lavrisiko intervensjonsstudie da den vil utføre fekal okkult blodprøve som en tilleggsprosedyre i kontrollgruppen.

Inklusjonskriterier Alle kjønn kvalifiserte Tilfeller: eoCRC diagnostisert mellom 18 og 49 år og bekreftet av histologi (biopsi eller kirurgisk prøve ved kirurgi) Kontroller: negativ tidligere og nåværende krefthistorie; negativ fekal okkult blodprøve (FOBT), eller negativ koloskopi.

Eksklusjonskriterier CRC diagnostisert ved ≥ 50 år Sykdommer som kan endre kostholdsregimet (cøliaki, diabetes) Sykdommer som er kjent for å disponere for eoCRC (personlig tidligere eller nylig historie med inflammatorisk tarmsykdom, tidligere historie med bekkenbestråling) Kan ikke gi skriftlig samtykker og å fylle ut det elektroniske spørreskjemaet

Prøvestørrelse

SQFFQ-valideringsstudie:

- 100 forsøkspersoner fra hvert land, fri for åpenbar sykdom og i like mange av hvert kjønn.

Kasuskontrollstudie:

• Minst 300 eoCRC-pasienter totalt;
• Minst 600 friske alders- (matchende rekkevidde ± 5 år) og kjønnsmatchede kontrollpersoner totalt.

Studieprosedyre og studieflytskjema Fra og med underskriften av det informerte samtykket av subjektet/pasienten (eller fagets/pasientens juridiske veileder), vil hun/han bli ansett som registrert i studien.

PI vil være den eneste administratoren av nettplattformen og den eneste som kan generere tilgangskodene (brukernavn/passord) som er tildelt medetterforskerne.

Hver medetterforsker vil registrere de registrerte emnene anonymt på nettplattformen (unik alfanumerisk identifikasjonskode - se nedenfor), og få et brukernavn/passord tildelt emnet for fullføring av undersøkelsen.

Den unike alfanumeriske identifikasjonskoden (emne-ID-nummer) vil bli tildelt fortløpende i økende rekkefølge fra '001'. En screenet emne-/pasientidentifikasjonsliste vil bli oppbevart av PI.

SQFFQ valideringsstudie:

Ett hundre frivillige fra hvert land, fri for åpenbar sykdom og i like antall av hvert kjønn, vil bli registrert for valideringsstudien for semikvantitative matfrekvensspørreskjemaer (SQFFQ). Potensielle frivillige vil bli rekruttert gjennom ulike rekrutteringsstrategier: e-postmeldinger, rekrutteringslister og databaser, primærhelsetjenesten samt nettverk for ungdom og/eller blant personer som jobber på samme sykehus i forskerteamet, regelmessig fulgt av forebyggende medisin. .

En ad hoc-designet og delt online SQFFQ vil være tilgjengelig for å rapportere den vanlige inntaksfrekvensen av en detaljert liste over matvarer og drikkevarer. Informasjon som samles inn gjelder typer, mengde og hyppighet av inntak av mat og drikke, typer krydder og tilberedningsmetoder. Det datamaskinadministrerte instrumentet vil tillate respondenten å velge maten som konsumeres og passende porsjonsstørrelse fra fotografier på en skjerm, noe som reduserer byrden med koding.

Alle frivillige vil motta detaljert muntlig og skriftlig informasjon fra medlemmer av studieteamet (i henhold til lokal praksis).

Tre ikke-påfølgende 24-timers dietttilbakekallinger (24hDRs), inkludert én ikke-ukedag (30 minutter 24-timers datastøttet personlig intervju), vil validere SQFFQ [28-29].

Kasuskontrollstudie:

En internasjonal, multisenter, retrospektiv case-control studie av prospektivt innrullerte pasienter vil bli utført for å evaluere assosiasjonene til kostholds-, antropometriske, livsstilsfaktorer hos eoCRC-pasienter sammenlignet med alder og kjønnsmatchede friske kontroller.

Denne studien er underklassifisert som en lavrisiko intervensjonsstudie da den vil utføre fekal okkult blodprøve som en tilleggsprosedyre i kontrollgruppen.

Studien skal rekruttere:

• minst 300 pasienter totalt (100 ved IRCCS San Raffaele Scientific Institute) med en nylig diagnose av eoCRC (diagnose gjort innen 2 år før innmelding), i alderen 18-49 år, vil bli rekruttert prospektivt. eoCRC-pasienter vil primært bli registrert som henvist av deltakerenheten. Hver deltakerenhet skal identifisere eoCRC-pasienter gjennom rekrutteringslister og databaser, primærhelsetjenesten, samt nettverk for ungdom. Retrospektive data (kostholds- og livsstilsfaktorer) relatert til de 2 årene før eoCRC-diagnose vil bli samlet inn gjennom en nettplattform.
• minst 600 sunne kontroller (HCs) totalt (200 ved IRCCS San Raffaele Scientific Institute), matchet etter alder (matching range ± 5 år) og kjønn med eoCRCs vil bli prospektivt registrert. Friske frivillige vil hovedsakelig bli registrert blant arbeidere innenfor det deltakende sykehussenteret, fulgt av regelmessig forebyggende medisin. Denne påmeldingen vil bli utført via e-postinvitasjon som formidles gjennom sykehusets offisielle postliste. De registrerte friske frivillige vil utføre fekal okkult blodprøve som en tilleggsprosedyre og vil bli registrert hvis denne testen er negativ. Retrospektive data (kostholds- og livsstilsfaktorer) knyttet til de 2 årene før rekruttering vil bli samlet inn gjennom en nettplattform.

Den elektroniske plattformen vil bli delt inn i to separate seksjoner: (i) en fullført av saker/kontroller, angående det semikvantitative spørreskjemaet for matfrekvens (SQFFQ), livsstilsvaner og antropometriske data; (ii) en utfylt av leger, angående kliniske data.

Den semikvantitative matfrekvenstilnærmingen vil be om å rapportere deres vanlige inntaksfrekvens for hver mat og drikke, referert til de to årene før eoCRC-start, etter detaljerte muntlige og skriftlige instruksjoner fra medlemmene av studieteamet. Informasjon som samles inn vil gjelde typer, mengde og hyppighet av inntak av mat og drikke, typer krydder og tilberedningsmetoder. Et datamaskin-administrert instrument vil tillate respondenten å velge maten som konsumeres og passende porsjonsstørrelse fra fotografier på en skjerm, noe som reduserer byrden med koding.

Alle tilfeller og friske kontroller vil også gi et sett med kovariater som en del av den elektroniske plattformen: fødselsdato, kjønn, etnisitet, vekt (kg)/høyde (m)/BMI (kg/m2) på tidspunktet for eoCRC-diagnose og ved 18 år, land der pasienten/sunn kontroll bor permanent, tobakksrøyking ved eoCRC-diagnose og ved 18 år, sittetid, TV-seertid, moderat til kraftig fysisk aktivitet (MVPA), midjeomkrets (cm), hjemmeblodtrykksnivåer (mmHg), fastende blodsukker (mg/dl), regelmessig inntak av aspirin/NSAID, kalsium- og folattilskudd, p-piller, postmenopausale hormoner og mange års inntak, hvis det fylte spørreskjemaet reflekterer kostholdet de siste 5-10 årene før.

Andre kliniske data vil bli samlet inn av leger som en del av nettplattformen: dato for eoCRC-diagnose, symptomer ved diagnose, eoCRC-lokalisering, eoCRC-stadium, histologisk diagnose, type operasjon og dato (hvis utført), kjemoterapi og strålebehandling (hvis utført) , vitalstatus og varighet av oppfølging, familiehistorie med CRC og andre kreftformer (livmor, eggstokk, mage, tynntarm, urinveier/blære/nyre, galleveier, hjerne, bukspyttkjertel, hudsvulster), type kimlinjepatogenetisk variant (hvis utført).

4.6 Undersøkerens(e) ansvar Undersøkeren(e) forplikter seg(e) til å utføre studien i samsvar med denne protokollen, god klinisk praksis og gjeldende regulatoriske krav.

Etterforskeren er pålagt å sikre overholdelse av undersøkelsesplanen og prosedyrene som kreves av protokollen.

Etterforskeren samtykker i å gi all informasjon som etterspørres i saksrapportskjemaet -CRF- på en nøyaktig og leselig måte.

ETISKE HENSYN Etisk gjennomføring av studien Studien vil bli utført i henhold til de etiske prinsippene som er nedfelt i den siste aksepterte versjonen av Helsinki-erklæringen.

Pasientinformasjon og informert samtykke Hvert forsøksperson/pasient vil bli informert om modalitetene for den kliniske studien i samsvar med vedlagte pasientinformasjon. Forsøkspersonen/pasienten skal informeres både skriftlig og muntlig av undersøkende lege. Forsøkspersonen/pasienten skal gis mulighet til å bestemme seg for om han vil delta i denne studien og stille spørsmål vedr dette. Det skal også gjøres klart for forsøkspersonen/pasienten at han/hun når som helst kan trekke seg fra studien uten å oppgi begrunnelse og at han/hun ikke på noen måte vil bli vanskeligstilt av dette. Punktene nevnt i informasjonsarket skal formidles til pasienten på språk han/hun forstår. Den informerende legen og pasienten må hver personlig date og signere et informert samtykkeskjema med en erklæring om personvern. Ethvert informert samtykke vil være en del av etterforskerens fil og oppbevares sammen med den. Forsøkspersonen/pasienten vil beholde en kopi av pasientinformasjonen.

Databehandling Personopplysningene vil bli registrert i den elektroniske CRF designet for denne studien. All CRF vil bli kontrollert for fullstendighet, plausibilitet og samsvar med ICH-retningslinjene og de institusjonelle standarddriftsprosedyrene (SOPs).

Personopplysningene vil bli identifisert med en kode (se pkt. 6.7) som ikke tillater direkte sporing av identiteten til pasientene/individene, unntatt ved behov. I alle faser av innsamling og behandling av personopplysninger vil egnede tiltak iverksettes for å garantere deres beskyttelse mot risikoen for uautorisert tilgang, tyveri eller tap, også gjennom bruk av krypteringsteknikker, identifikasjonskoder eller andre løsninger som gjør det mulig å identifisere interessentene. kun ved behov og til de som er uttrykkelig autorisert til å få tilgang til dem, for å minimere risikoen for utilsiktet kunnskap og uautorisert eller misbrukende tilgang til data. De genetiske og kliniske dataene til interessentene behandles imidlertid separat fra andre "vanlige" personopplysninger (navn, etternavn osv.), som gjør at interessentene kan identifiseres direkte.

Innsamling, håndtering og analyse av data vil foregå på en måte som garanterer konfidensialiteten til subjektets identitet og vil følge General Data Protection Regulations (GDPR).

Når det gjelder mulig overføring av data til tredjeland, vil behandlingen foregå i henhold til en av metodene som er tillatt i gjeldende lov, slik som samtykke gitt av pasienter/individer, vedtakelse av standardklausuler godkjent av EU-kommisjonen, utvalget av emner som følger internasjonale programmer for fri sirkulasjon av data (f.eks. EU-USA Privacy Shield) eller opererer i land som anses som trygge av EU-kommisjonen.

Alle analyser vil bli utført innenfor respektive begrensninger av hver etikkkomités godkjenning og i samsvar med god klinisk praksis og Helsinki-erklæringen.

Prøvestørrelse

SQFFQ-valideringsstudie:

100 forsøkspersoner fra hvert land, fri for åpenbar sykdom og i like mange av hvert kjønn.

Kasuskontrollstudie:

Effektanalyse for beregning av oddsforhold Oddsforholdene til eoCRC for ulike eksponeringsfaktorer vil bli beregnet.

For dette formålet utføres en effektanalyse basert på følgende parametere:

• Signifikansnivå (alfa, 1 type feilsannsynlighet) = 0,05 (two tails test)
• Analysens kraft = 80 %
• Antall kontroller per sak = 2
• Minimum Odds Ratio å oppdage = 2
• Andel eksponerte i den generelle befolkningen Andelen eksponerte individer i den generelle befolkningen avhenger av de betraktede eksponeringsfaktorene (som en spesifikk diettvane, alkoholforbruk osv.): Av denne grunn ble utvalgsstørrelsen beregnet for ulike eksponeringsandeler , varierende fra 5 % til 95 %.

Statistisk analyse

SQFFQ-valideringsstudie:

Gyldigheten til SQFFQ vil bli beregnet ved å beregne Spearman-korrelasjonskoeffisientene mellom individuelle matvaregruppers inntak fra SQFFQ og gjennomsnittet av tre 24hDR-matgruppeinntak som referansemetode.

Prosentandelen av avtalen som andelen av individer som ble klassifisert riktig i samme eller tilstøtende kvintil for validitetsanalyser vil bli beregnet.

Kasuskontrollstudie:

I case-control studien vil en assosiasjon mellom eoCRC og kostholdsvaner (eller andre eksposisjonsfaktorer som alkoholforbruk, røykevaner osv.) bli estimert ved hjelp av logistisk regresjon og oddsratioberegning. Multivariate logistiske regresjonsmodeller vil bli brukt for å undersøke i hvilken grad eoCRC-utvikling kan 'forklares' av variasjoner i spisevaner. Den stratifiserte analysen vil også bli utført ved kun å vurdere et spesifikt kjønn og/eller andre grupperingsvariabler av interesse som alder, alder ved diagnose. Effektene av andre mulige forstyrrelser enn samsvarende kriterier (f.eks. røyking, fysisk aktivitet osv.) vil også bli estimert og tatt i betraktning. Alle analyser er basert på et konservativt estimat av eoCRC-krefttilfeller, med minst 2 kontroller per tilfelle.