Exogenous and Endogenous Risk Factors for Early-onset Colorectal Cancer (DEMETRA)

Háttér Az amerikai sorozatokban először leírták, hogy világszerte megerősítették a korai kezdetű vastagbélrák (eoCRC) számának növekedését, amelyet CRC-ként határoztak meg 50 év előtt.

A CRC patogenezisét számos endogén és exogén kapcsolódó kockázati tényezővel hozták összefüggésbe, beleértve a CRC családi anamnézisét, a CRC-vel kapcsolatos csíravonal patogén változatait, az elhízást, az alkoholfogyasztási szokásokat, a fizikai aktivitást, a vörös és feldolgozott húst és a nyugati étrendet. Két táplálkozási minta jelenik meg exogén és viselkedési tényezőként a CRC megelőzésével vagy hajlamával kapcsolatban: az „egészséges” minta (magas gyümölcs-, zöldség- és teljes kiőrlésű gabonában vagy hüvelyesekben, halban és alacsony zsírtartalmú tejben vagy tejtermékekben) és az „egészségtelen”. "vagy "nyugati diétás" minta (magas vörös és feldolgozott hús, cukros italok, finomított gabonafélék, desszertek tartalommal). Mindenekelőtt a nyugati étrend az egyik legfontosabb CRC kockázati tényező. A Nurses' Health Study II-ben a nyugati étrendet a serdülőkorban összefüggésbe hozták a nagy kockázatú végbél adenomák kialakulásával az élet későbbi szakaszában. A kohorsz tanulmányok metaanalízisében a nyugati táplálkozási minta 1,12-es relatív kockázatot (RR) adott a CRC-re, míg az egészséges mintára 0,89 RR. Ezzel szemben a mediterrán étrend protektív szerepet játszott a CRC kialakulásában, amit az EPIC kohorsz vizsgálat is megerősített.

Indoklás Az étkezési, életmódbeli és antropometrikus kockázati tényezőket még mindig rosszul ismerik az eoCRC-s betegekben, annak ellenére, hogy előfordulási gyakoriságuk növekszik. A mai napig kevés – többnyire esetkontrollos és csak néhány prospektív – tanulmány vizsgálta az eoCRC-k és az eoCRC-prekurzorok exogén kockázati tényezőit, és azonosította a magas alkohol- és feldolgozott húsfogyasztást, az ülő életmódot az eoCRC lehetséges kockázati tényezőiként, az elhízást pedig kétértelműnek. .

Elsődleges cél A specifikus táplálkozási és életmódbeli tényezők (dohányzási szokás, alkoholfogyasztás, fizikai aktivitás) és antropometrikus tényezők összefüggéseinek összehasonlítása az eoCRC-ben szenvedő betegek és az egészséges, életkor és nem szerinti kontrollok között azokban az országokban, ahol a korai kezdetű vastagbélrák növekvő, illetve stabil vagy csökkenő aránya (eoCRC) előfordulása.

Másodlagos célok

1. A félkvantitatív élelmiszer-gyakorisági kérdőív (SQFFQ) validálása;
2. A kohorszok közötti asszociációk konzisztenciájának értékelése páronkénti összehasonlításban;
3. Annak felmérése, hogy az asszociációk különböznek-e az egyes népesség-alcsoportok között (pl. nem, etnikai hovatartozás, dohányzási szokások, BMI, fizikai aktivitás, CRC családi előzményei).

Vizsgálat típusa SQFFQ validációs vizsgálat: három, nem egymást követő 24 órás étrend-visszahívás (24hDR) validálja az ad hoc módon megtervezett és megosztott SQFFQ-t, amint azt korábban elvégezték [28-29]. Az SQFFQ-t három nem egymást követő hívás során adják be a validációs vizsgálati csoportnak, köztük egy nem hétköznapon (30 perces 24 órás számítógépes személyes interjú).

Eset-kontroll vizsgálat: nemzetközi, multicentrikus, retrospektív eset-kontroll vizsgálatot végeznek leendő beiratkozott betegeken, hogy értékeljék az étrendi, antropometriai, életmódbeli tényezők összefüggéseit eoCRC-ben szenvedő betegek életkorához és neméhez igazodó egészséges kontrollokhoz viszonyítva.

Ez a vizsgálat az alacsony kockázatú beavatkozási vizsgálat alá tartozik, mivel a kontrollcsoportban kiegészítő eljárásként székletürítési vérvizsgálatot végez.

Bevételi kritériumok Minden nem alkalmas Esetek: 18 és 49 év között diagnosztizált eoCRC és szövettanilag igazolt (biopszia vagy műtéti minta műtét esetén). Kontrollok: negatív múltbeli és jelenlegi ráktörténet; negatív széklet okkult vérvizsgálat (FOBT), vagy negatív kolonoszkópia.

Kizárási kritériumok CRC diagnosztizálása ≥ 50 éves korban Betegségek, amelyek módosíthatják az étrendet (cöliákia, cukorbetegség) Olyan betegségek, amelyekről ismert, hogy hajlamosak az eoCRC-re (személyes múltban vagy közelmúltban gyulladásos bélbetegség, korábbi kismedencei besugárzás) Nem tud írásban adni hozzájárul az elektronikus kérdőív kitöltéséhez

Minta nagysága

SQFFQ Validációs tanulmány:

- 100 alany minden országból, nyilvánvaló betegségtől mentesen, egyenlő számban minden nemből.

Esettanulmány:

• Összesen legalább 300 eoCRC-s beteg;
• Összesen legalább 600 egészséges korú (egyezési tartomány ± 5 év) és neme szerint egyező kontrollalany.

A vizsgálat menete és a vizsgálat folyamatábrája Az alany/beteg (vagy a vizsgálati alany/beteg jogi oktatója) beleegyezésének aláírásától kezdve a vizsgálatba bevontnak kell tekinteni.

A PI lesz az online platform egyetlen adminisztrátora, és az egyetlen, aki képes előállítani a társnyomozókhoz rendelt hozzáférési kódokat (felhasználónév/jelszó).

Minden társvizsgáló anonim módon regisztrálja a beiratkozott alanyokat az online platformon (egyedi alfanumerikus azonosító kód – lásd alább), és megkapja az alanyhoz rendelt felhasználónevet/jelszót a felmérés kitöltéséhez.

Az egyedi alfanumerikus azonosító kód (Subject ID szám) '001'-től kezdődően, növekvő sorrendben kerül kiosztásra. A szűrt alany/beteg azonosító listát a PI vezeti.

SQFFQ validációs tanulmány:

Minden országból száz önkéntes jelentkezik be a félkvantitatív táplálékgyakorisági kérdőív (SQFFQ) validálási vizsgálatába, akik mentesek a nyilvánvaló betegségektől, és egyenlő számban mindkét nemből. A potenciális önkéntesek toborzása különböző toborzási stratégiák segítségével történik: postai küldemények, toborzási listák és adatbázisok, alapellátási intézmények, valamint fiatalok és/vagy a kutatócsoport ugyanabban a kórházában dolgozók hálózatai, amelyeket rendszeresen megelőző orvoslás követ. .

Egy ad hoc tervezésű és megosztott online SQFFQ áll majd rendelkezésre az élelmiszerek és italok részletes listájának szokásos fogyasztási gyakoriságáról. Az összegyűjtött információk az ételek és italok fajtáira, mennyiségére és fogyasztási gyakoriságára, a fűszerezés típusaira és a főzési módokra vonatkoznak. A számítógéppel felügyelt műszer lehetővé teszi a válaszadónak, hogy a képernyőn lévő fényképekről válassza ki az elfogyasztott ételt és a megfelelő adagméretet, csökkentve ezzel a kódolási terhet.

Minden önkéntes részletes szóbeli és írásbeli tájékoztatást kap a vizsgálati csoport tagjaitól (a helyi gyakorlatot követve).

Három nem egymást követő 24 órás étrendi visszahívás (24hDR), köztük egy nem hétköznap (30 perc 24 órás visszahívásos számítógépes személyes interjú) érvényesíti az SQFFQ-t [28-29].

Esettanulmány:

Nemzetközi, többközpontú, retrospektív eset-kontroll vizsgálatot végeznek leendő beiratkozott betegeken, hogy értékeljék az étrendi, antropometriai és életmódbeli tényezők összefüggéseit az eoCRC-s betegek életkorához és neméhez igazodó egészséges kontrollokhoz viszonyítva.

Ez a vizsgálat az alacsony kockázatú beavatkozási vizsgálat alá tartozik, mivel a kontrollcsoportban kiegészítő eljárásként székletürítési vérvizsgálatot végez.

A tanulmány a következőket veszi fel:

• Összesen legalább 300 (100 az IRCCS San Raffaele Tudományos Intézetben), akiknél a közelmúltban eoCRC-t diagnosztizáltak (a diagnózis a felvételt megelőző 2 éven belül történt), 18-49 éves korosztályban vesznek részt. Az eoCRC betegeket elsősorban a résztvevő egység beutalása szerint veszik fel. Minden résztvevő egység azonosítja az eoCRC-betegeket toborzási listákon és adatbázisokon, alapellátási intézményeken, valamint fiataloknak szóló hálózatokon keresztül. Az eoCRC diagnózisát megelőző 2 évre vonatkozó retrospektív adatok (étrendi és életmódbeli tényezők) gyűjtése egy online platformon keresztül történik.
• Összesen legalább 600 egészséges kontrollt (HC) (200 az IRCCS San Raffaele Tudományos Intézetben), életkor (egyezési tartomány ± 5 év) és neme alapján eoCRC-kkel együtt leendő beiratkozásra kerül. Az egészséges önkénteseket főként a részt vevő kórházi központ dolgozói közé sorolják be, majd rendszeresen a megelőző orvoslás követi. Ez a beiratkozás a kórház hivatalos levelezőlistáján keresztül terjesztett e-mailes meghívóval történik. A beiratkozott egészséges önkéntesek kiegészítő eljárásként okkult székletvértesztet végeznek, és ha ez a teszt negatív, akkor a felvételre kerülnek. A felvételt megelőző 2 évre vonatkozó retrospektív adatok (étkezési és életmódbeli tényezők) gyűjtése egy online platformon keresztül történik.

Az online platform két különálló részre oszlik: (i) az egyiket esetek/kontrollok egészítik ki, a félkvantitatív étkezési gyakorisági kérdőívre (SQFFQ), az életmódbeli szokásokra és az antropometriai adatokra vonatkozóan; ii. az orvosok által kitöltött, klinikai adatokra vonatkozó.

A félkvantitatív étkezési gyakoriság megközelítés azt fogja kérni, hogy jelentsék az egyes ételek és italok szokásos fogyasztási gyakoriságát, az eoCRC megjelenése előtti két évre vonatkoztatva, a vizsgálati csoport tagjaitól kapott részletes szóbeli és írásbeli utasításokat követve. Az összegyűjtött információk az ételek és italok típusaira, mennyiségére és fogyasztási gyakoriságára, a fűszerezés típusaira és a főzési módokra vonatkoznak. A számítógéppel felügyelt műszer lehetővé teszi a válaszadónak, hogy a képernyőn lévő fényképekről válassza ki az elfogyasztott ételt és a megfelelő adagméretet, csökkentve ezzel a kódolási terhet.

Minden eset és egészséges kontroll egy sor kovariánst is biztosít az online platform részeként: születési dátum, nem, etnikai hovatartozás, súly (kg)/magasság (m)/BMI (kg/m2) az eoCRC diagnózisának időpontjában és 18 éves korban, ország, ahol a beteg/egészséges kontroll állandóan él, dohányzás az eoCRC diagnózisa idején és 18 éves korban, ülésidő, TV-nézési idő, közepesen erős fizikai aktivitás (MVPA), derékbőség (cm), otthoni vérnyomásértékek (Hgmm), éhgyomri vércukorszint (mg/dl), aszpirin/NSAID rendszeres fogyasztása, kalcium- és folsav-kiegészítők, orális fogamzásgátlók, menopauza utáni hormonok és évek fogyasztása, ha a kitöltött kérdőív az elmúlt 5-10 év étrendjét tükrözi.

Egyéb klinikai adatokat az orvosok gyűjtenek az online platform részeként: az eoCRC diagnózisának dátuma, a diagnózis során fellépő tünetek, az eoCRC lokalizációja, az eoCRC stádiuma, a szövettani diagnózis, a műtét típusa és dátuma (ha elvégezték), kemoterápia és sugárterápia (ha van) , vitális állapot és a követés időtartama, a CRC és más rákos megbetegedések (méh, petefészek, gyomor, vékonybél, húgyúti/hólyag/vese, epeutak, agy, hasnyálmirigy, bőrdaganatok), a csíravonal patogenetikai változatának típusa (ha végrehajtják).

4.6 A vizsgáló(k) kötelezettségei A vizsgáló(k) vállalják, hogy a vizsgálatot a jelen Jegyzőkönyvvel, a Helyes Klinikai Gyakorlattal és a vonatkozó szabályozási követelményekkel összhangban végzik.

A nyomozó köteles gondoskodni a vizsgálati ütemterv és a jegyzőkönyvben előírt eljárások betartásáról.

A nyomozó vállalja, hogy az esetjelentési űrlapon -CRF- kért valamennyi információt pontos és olvasható módon megadja.

ETIKAI SZEMPONTOK A vizsgálat etikus lefolytatása A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat legújabb elfogadott változatában lefektetett etikai elvek szerint végezzük.

Betegtájékoztatás és tájékozott beleegyezés Minden alany/beteg tájékoztatást kap a klinikai vizsgálat módozatairól a mellékelt betegtájékoztatóval összhangban. Az alanyt/beteget a vizsgáló orvosnak írásban és szóban is tájékoztatnia kell. Lehetőséget kell adni az alanynak/betegnek, hogy eldöntse, részt vesz-e ebben a vizsgálatban, és kérdéseket tehet fel ezzel kapcsolatban. Azt is világossá kell tenni az alany/beteg számára, hogy a vizsgálatból bármikor indoklás nélkül kiléphet, és ettől semmilyen hátrány nem éri. A tájékoztatóban említett pontokat az általa értett nyelven közölni kell a beteggel. A tájékoztatást nyújtó orvosnak és a betegnek személyesen kell kelteznie és alá kell írnia egy, az adatkezelésre vonatkozó nyilatkozatot tartalmazó beleegyező nyilatkozatot. A tájékozott beleegyezés a nyomozó aktájának részét képezi, és azzal együtt megőrzi. Az alany/beteg megőrzi a betegtájékoztató egy példányát.

Adatkezelés A személyes adatok a jelen tanulmányhoz kialakított elektronikus CRF-ben kerülnek rögzítésre. Minden CRF-t ellenőrizni kell a teljesség, elfogadhatóság, valamint az ICH-irányelveknek és az intézményi szabványos működési eljárásoknak (SOP) való megfelelés szempontjából.

A személyes adatokat kóddal azonosítjuk (lásd a 6.7 pontot), amely nem teszi lehetővé a betegek/személyek személyazonosságának közvetlen nyomon követését, kivéve szükség esetén. A személyes adatok gyűjtésének és feldolgozásának minden szakaszában megfelelő intézkedéseket kell hozni annak érdekében, hogy biztosítsák azok védelmét a jogosulatlan hozzáférés, lopás vagy elvesztés kockázatával szemben, akár titkosítási technikák, azonosító kódok vagy egyéb, az érdekelt felek azonosítását lehetővé tevő megoldások használatával. csak szükség esetén és a hozzáférésre kifejezetten jogosultaknak, a véletlen megismerés, valamint az adatokhoz való jogosulatlan vagy visszaélésszerű hozzáférés kockázatának minimalizálása érdekében. Az érdeklődők genetikai és klinikai adatait azonban a többi „közönséges” személyes adattól (név, vezetéknév stb.) elkülönítve kezeljük, amelyek lehetővé teszik az érdeklődők közvetlen azonosítását.

Az adatok gyűjtése, kezelése és elemzése az alany személyazonosságának titkosságát garantáló módon, az Általános Adatvédelmi Szabályzat (GDPR) szerint történik.

Az adatok harmadik országokba történő esetleges továbbítása tekintetében a feldolgozás a hatályos jogszabályok által megengedett egyik módszer szerint történik, mint például a betegek/magánszemélyek hozzájárulása, az Európai Bizottság által jóváhagyott Szabványzáradékok elfogadása, az adatok szabad áramlását szolgáló nemzetközi programokhoz (pl. EU-USA Privacy Shield) csatlakozó vagy az Európai Bizottság által biztonságosnak ítélt országokban működő alanyok kiválasztása.

Minden elemzést az egyes etikai bizottságok jóváhagyásának megfelelő korlátai között, a helyes klinikai gyakorlattal és a Helsinki Nyilatkozattal összhangban kell elvégezni.

Minta nagysága

SQFFQ Validációs tanulmány:

100 alany minden országból, nyilvánvaló betegségtől mentesen, egyenlő számban minden nemből.

Esettanulmány:

Hatalom analízis az esélyhányadosok kiszámításához Az eoCRC esélyhányadosait a különböző expozíciós tényezőkre számítjuk.

Ebből a célból teljesítményelemzést végeznek a következő paraméterek alapján:

• Szignifikancia szint (alfa, 1 típusú hiba valószínűsége) = 0,05 (két farok teszt)
• Az elemzés ereje = 80%
• A vezérlőelemek száma esetenként = 2
• Az észlelhető minimális esélyarány = 2
• Az expozíciónak kitett személyek aránya az általános populációban Az expozíciónak kitett egyének aránya az általános populációban a figyelembe vett expozíciós tényezőktől (például konkrét táplálkozási szokástól, alkoholfogyasztástól stb.) függ: ezért a mintanagyságot különböző expozíciós arányokra számítottuk ki. , 5% és 95% között változik.

Statisztikai analízis

SQFFQ érvényesítési tanulmány:

Az SQFFQ érvényességét a Spearman-korrelációs együtthatók kiszámításával számítják ki az egyes élelmiszercsoportok SQFFQ-ból származó bevitelei és három 24hDR élelmiszercsoport bevitelének átlaga, mint referenciamódszer között.

Kiszámításra kerül az egyezés százalékos aránya azon egyének arányában, akiket az érvényességi elemzéshez helyesen soroltak be az azonos vagy szomszédos kvintilisbe.

Esettanulmány:

Az eset-kontroll vizsgálat során az eoCRC és az étkezési szokások (vagy más expozíciós tényezők, például alkoholfogyasztás, dohányzási szokások stb.) közötti összefüggést logisztikus regresszió és esélyhányados számítás segítségével becsülik meg. Többváltozós logisztikus regressziós modellek segítségével megvizsgáljuk, hogy az eoCRC fejlődése mennyiben magyarázható az étkezési szokások változásaival. A rétegzett elemzést úgy is elvégzik, hogy csak egy adott nemet és/vagy egyéb csoportosítási változókat vesznek figyelembe, például életkort, életkort a diagnózis felállításakor. A megfelelési kritériumokon kívüli lehetséges zavaró tényezők (pl. dohányzás, fizikai aktivitás stb.) hatásait is fel kell becsülni és figyelembe kell venni. Minden elemzés az eoCRC rákos esetek konzervatív becslésén alapul, esetenként legalább 2 kontrollal.