Экзогенные и эндогенные факторы риска раннего колоректального рака (DEMETRA)

Предыстория Впервые описанный в серии исследований в США, рост заболеваемости раком толстой кишки с ранним началом (eoCRC), определяемый как CRC в возрасте до 50 лет, подтвержден во всем мире.

Патогенез CRC был связан с несколькими эндогенными и экзогенными связанными факторами риска, включая семейный анамнез CRC, связанные с CRC патогенные варианты зародышевой линии, ожирение, алкогольные привычки, физическую активность, красное и обработанное мясо и западную диету. Два режима питания проявляются как экзогенные и поведенческие факторы, связанные либо с профилактикой, либо с предрасположенностью к КРР: «здоровый» режим (с высоким содержанием фруктов, овощей и цельного зерна или бобовых, рыбы и нежирного молока или молочных продуктов) и «нездоровый» режим питания. или «западная диета» (много красного и переработанного мяса, сладких напитков, очищенных злаков, десертов). Прежде всего, западная диета является одним из наиболее важных факторов риска КРР. В исследовании здоровья медсестер II западная диета в подростковом возрасте была связана с развитием ректальных аденом высокого риска в более позднем возрасте. В метаанализе когортных исследований западный режим питания давал относительный риск (RR) 1,12 для CRC по сравнению с 0,89 RR для здорового образа жизни. И наоборот, средиземноморская диета продемонстрировала защитную роль в развитии колоректального рака, что было подтверждено в когортном исследовании EPIC.

Обоснование Диета, образ жизни и антропометрические факторы риска все еще плохо изучены у пациентов с эоКРР, несмотря на установленный рост заболеваемости. На сегодняшний день немногочисленные исследования, в основном случай-контроль и только несколько проспективных, изучали экзогенные факторы риска эоКРР и предшественников эоКРР и выявили высокое потребление алкоголя и обработанного мяса, малоподвижный образ жизни как потенциальные факторы риска эоКРР, а ожирение как неоднозначный фактор. .

Основная цель Сравнить ассоциации конкретных факторов питания и образа жизни (привычка курить, употребление алкоголя, физическая активность) и антропометрических факторов между пациентами с эоКРР и здоровыми людьми того же возраста и пола в странах с растущим по сравнению со стабильным или уменьшающимся колоректальным раком с ранним началом. (эоКРР) заболеваемость.

Второстепенные цели

1. Подтвердить полуколичественный вопросник частоты пищевых продуктов (SQFFQ);
2. Оценить согласованность ассоциаций между когортами при попарных сравнениях;
3. Чтобы оценить, различаются ли ассоциации между конкретными подгруппами населения (например, пол, этническая принадлежность, привычки курения, ИМТ, физическая активность, семейный анамнез CRC).

Тип исследования Валидация SQFFQ: три непоследовательных 24-часовых отзыва о диете (24hDR) проверят специально разработанный и совместно используемый SQFFQ, как это выполнялось ранее [28-29]. SQFFQ будет проводиться в исследовательской группе по валидации в ходе трех непоследовательных телеконференций, включая одну внерабочий день (30-минутное круглосуточное компьютеризированное личное интервью).

Исследование случай-контроль: будет проведено международное многоцентровое ретроспективное исследование случай-контроль с участием проспективно включенных пациентов для оценки взаимосвязи диетических, антропометрических факторов и факторов образа жизни у пациентов с эоКРР по сравнению с возрастом и полом здорового контроля.

Это исследование подклассифицируется как интервенционное исследование с низким риском, поскольку оно будет проводить анализ кала на скрытую кровь в качестве дополнительной процедуры в контрольной группе.

Критерии включения Подходящие представители всех полов. Случаи: эоКРР, диагностированный в возрасте от 18 до 49 лет и подтвержденный гистологически (биопсия или хирургический образец в случае операции). Контроль: отрицательный рак в прошлом и настоящем; отрицательный анализ кала на скрытую кровь (FOBT) или отрицательный результат колоноскопии.

Критерии исключения КРР, диагностированный в возрасте ≥ 50 лет Заболевания, которые могут изменить режим питания (целиакия, диабет) Заболевания, о которых известно, что они предрасполагают к эоКРР (личное или недавнее воспалительное заболевание кишечника в анамнезе, облучение органов малого таза в анамнезе) Невозможно дать письменный ответ согласие и заполнить электронную анкету

Размер образца

Валидационные исследования SQFFQ:

- 100 субъектов из каждой страны, свободных от явных заболеваний и в равном количестве каждого пола.

Исследование случай-контроль:

• Всего не менее 300 пациентов с эоКРР;
• В общей сложности не менее 600 здоровых лиц контрольной группы того же возраста (диапазон соответствия ± 5 лет) и пола.

Процедура исследования и блок-схема исследования Начиная с момента подписания информированного согласия субъектом/пациентом (или субъектом/юридическим опекуном пациента), он/она будет считаться включенным в исследование.

PI будет единственным администратором онлайн-платформы и единственным, кто сможет генерировать коды доступа (имя пользователя/пароль), назначенные соисследователям.

Каждый соисследователь анонимно регистрирует зарегистрированных субъектов на онлайн-платформе (уникальный буквенно-цифровой идентификационный код - см. ниже), получая имя пользователя/пароль, назначенные субъекту для завершения опроса.

Уникальный буквенно-цифровой идентификационный код (идентификационный номер субъекта) будет присваиваться последовательно в порядке возрастания, начиная с «001». Список проверенных субъектов/пациентов будет храниться в PI.

Проверочное исследование SQFFQ:

Сто добровольцев из каждой страны, не имеющих явных заболеваний и в равном количестве представителей каждого пола, будут зарегистрированы для участия в валидационном исследовании полуколичественного опросника частоты приема пищи (SQFFQ). Потенциальные добровольцы будут набираться с помощью различных стратегий набора: рассылка по почте, списки набора и базы данных, учреждения первичной медико-санитарной помощи, а также сети для молодых людей и/или среди людей, которые работают в той же больнице, что и исследовательская группа, с регулярным наблюдением за профилактической медициной. .

Специально разработанный и общедоступный онлайн-опрос SQFFQ будет доступен для сообщения об обычной частоте потребления подробного списка продуктов и напитков. Собранная информация касается типов, количества и частоты потребления продуктов питания и напитков, типов приправ и способов приготовления пищи. Инструмент, управляемый компьютером, позволит респонденту выбирать потребляемую пищу и соответствующий размер порции по фотографиям на экране, уменьшая нагрузку на кодирование.

Все добровольцы получат подробную устную и письменную информацию от членов исследовательской группы (в соответствии с местной практикой).

Три непоследовательных 24-часовых отзыва о диете (24hDR), в том числе один нерабочий день (30-минутное 24-часовое компьютерное личное интервью), подтвердят SQFFQ [28-29].

Исследование случай-контроль:

Будет проведено международное многоцентровое ретроспективное исследование случай-контроль с участием проспективно включенных пациентов для оценки взаимосвязи диетических, антропометрических факторов и факторов образа жизни у пациентов с эоКРР по сравнению с возрастом и полом здорового контроля.

Это исследование подклассифицируется как интервенционное исследование с низким риском, поскольку оно будет проводить анализ кала на скрытую кровь в качестве дополнительной процедуры в контрольной группе.

В исследовании будут задействованы:

• Всего будет проспективно набрано не менее 300 пациентов (100 в Научном институте IRCCS San Raffaele) с недавним диагнозом эоКРР (диагноз поставлен в течение 2 лет до включения) в возрасте 18–49 лет. Пациенты с eoCRC будут в первую очередь зачислены по направлению подразделения-участника. Каждое подразделение-участник должно выявлять пациентов с eoCRC через списки и базы данных, учреждения первичной медико-санитарной помощи, а также сети для молодых людей. Ретроспективные данные (факторы питания и образа жизни), относящиеся к 2 годам до постановки диагноза эоКРР, будут собираться через онлайн-платформу.
• не менее 600 здоровых контролей (HCs) всего (200 в Научном институте IRCCS San Raffaele), совпадающих по возрасту (диапазон соответствия ± 5 лет) и полу с eoCRCs, будут проспективно зарегистрированы. Здоровые добровольцы будут в основном набираться среди работников участвующего больничного центра, за которыми регулярно будет следовать профилактическая медицина. Эта регистрация будет осуществляться по электронной почте с приглашением, распространяемым через официальный список рассылки больницы. Зарегистрированные здоровые добровольцы будут выполнять анализ кала на скрытую кровь в качестве дополнительной процедуры и будут зачислены, если этот тест будет отрицательным. Ретроспективные данные (факторы питания и образа жизни), относящиеся к 2 годам до приема на работу, будут собираться через онлайн-платформу.

Онлайн-платформа будет разделена на два отдельных раздела: (i) один, заполненный случаями/контролями, касающийся полуколичественного вопросника частоты приема пищи (SQFFQ), привычек образа жизни и антропометрических данных; (ii) один, заполненный врачами, касающийся клинических данных.

При полуколичественном подходе к частоте приема пищи будет предложено сообщить об их обычной частоте потребления каждого продукта питания и напитка, относящегося к двум годам до начала eoCRC, в соответствии с подробными устными и письменными инструкциями членов исследовательской группы. Собранная информация будет касаться типов, количества и частоты потребления продуктов питания и напитков, типов приправ и методов приготовления пищи. Инструмент, управляемый компьютером, позволит респонденту выбрать потребляемую пищу и соответствующий размер порции по фотографиям на экране, что снизит нагрузку на кодирование.

Все случаи и здоровые контроли также будут предоставлять набор ковариат как часть онлайн-платформы: дата рождения, пол, этническая принадлежность, вес (кг)/рост (м)/ИМТ (кг/м2) на момент диагностики эоКРР и в 18 лет, страна постоянного проживания пациента/здорового контроля, курение табака на момент постановки диагноза эоКРР и в 18 лет, время сидения, время просмотра телевизора, физическая активность от умеренной до высокой, окружность талии (см), домашний уровень артериального давления (мм рт.ст.), уровень глюкозы в крови натощак (мг/дл), регулярное потребление аспирина/НПВП, добавок кальция и фолиевой кислоты, оральных контрацептивов, постменопаузальных гормонов и годы потребления, если заполнена анкета отражает рацион за последние 5-10 лет до этого.

Другие клинические данные будут собираться врачами в рамках онлайн-платформы: дата постановки диагноза эоКРР, симптомы при постановке диагноза, локализация эоКРР, стадия эоКРР, гистологический диагноз, тип операции и дата (если она проводилась), химиотерапия и лучевая терапия (если проводилась). , жизненный статус и продолжительность наблюдения, семейный анамнез КРР и других видов рака (матки, яичников, желудка, тонкой кишки, мочевыводящих путей/мочевого пузыря/почек, желчных протоков, головного мозга, поджелудочной железы, опухолей кожи), тип герминогенного варианта патогенеза (если выполняется).

4.6 Обязанности исследователя(-ей) Исследователь(-и) обязуется(-ют) проводить исследование в соответствии с настоящим Протоколом, Надлежащей клинической практикой и применимыми нормативными требованиями.

Исследователь обязан обеспечить соблюдение графика исследования и процедур, требуемых протоколом.

Исследователь соглашается предоставить всю информацию, запрошенную в форме отчета о деле -CRF-, точным и разборчивым образом.

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ Этическое проведение исследования Исследование будет проводиться в соответствии с этическими принципами, изложенными в последней принятой версии Хельсинкской декларации.

Информация для пациентов и информированное согласие Каждый субъект/пациент будет проинформирован о методах клинического исследования в соответствии с прилагаемой информацией о пациенте. Субъект/пациент должен быть проинформирован как в письменной, так и в устной форме лечащим врачом. Субъекту/пациенту должна быть предоставлена ​​возможность решить, участвовать или нет в этом исследовании, и задать вопросы по этому поводу. Субъекту/пациенту также должно быть ясно, что он/она может выйти из исследования в любое время без объяснения причин и что это никоим образом не поставит его/ее в невыгодное положение. Пункты, указанные в информационном листе, должны быть доведены до пациента на понятном ему языке. Информирующий врач и пациент должны лично встретиться и подписать форму информированного согласия с заявлением о конфиденциальности данных. Любое информированное согласие будет частью досье исследователя и будет храниться вместе с ним. Субъект/пациент сохранит копию информации о пациенте.

Управление данными Персональные данные будут записаны в электронную форму CRF, разработанную для этого исследования. Все CRF будут проверены на полноту, правдоподобие и соответствие руководящим принципам ICH и институциональным стандартным операционным процедурам (SOP).

Персональные данные будут идентифицированы кодом (см. раздел 6.7), не позволяющим напрямую установить личность пациентов/лиц, за исключением случаев необходимости. На всех этапах сбора и обработки персональных данных будут приняты соответствующие меры, гарантирующие их защиту от рисков несанкционированного доступа, кражи или потери, в том числе за счет использования методов шифрования, идентификационных кодов или других решений, позволяющих идентифицировать заинтересованные стороны. только в случае необходимости и тем, кто прямо уполномочен на доступ к ним, чтобы свести к минимуму риски случайного ознакомления и несанкционированного или злонамеренного доступа к данным. Однако генетические и клинические данные заинтересованных сторон обрабатываются отдельно от других «общих» персональных данных (имя, фамилия и т. д.), что позволяет напрямую идентифицировать заинтересованные стороны.

Сбор, управление и анализ данных будут осуществляться таким образом, чтобы гарантировать конфиденциальность личности субъекта и соответствовать Общим правилам защиты данных (GDPR).

Что касается возможной передачи данных в третьи страны, обработка будет осуществляться в соответствии с одним из методов, разрешенных действующим законодательством, таких как согласие пациентов/лиц, принятие Стандартных положений, утвержденных Европейской комиссией, выбор субъектов, участвующих в международных программах свободного распространения данных (например, EU-USA Privacy Shield) или работающих в странах, которые Европейская комиссия считает безопасными.

Все анализы будут проводиться с соответствующими ограничениями, одобренными каждым комитетом по этике, и в соответствии с надлежащей клинической практикой и Хельсинкской декларацией.

Размер образца

Валидационные исследования SQFFQ:

100 субъектов из каждой страны без явных признаков заболевания и в равном количестве представителей каждого пола.

Исследование случай-контроль:

Анализ мощности для расчета отношения шансов Будут рассчитаны отношения шансов eoCRC для различных факторов экспозиции.

Для этого проводится анализ мощности по следующим параметрам:

• Уровень значимости (альфа, вероятность ошибки 1 типа) = 0,05 (критерий двух хвостов).
• Мощность анализа = 80%
• Количество контролей на случай = 2
• Минимальное отношение шансов для обнаружения = 2
• Доля подвергшихся воздействию в общей популяции Доля подвергшихся воздействию лиц в общей популяции зависит от рассматриваемых факторов воздействия (таких как особая привычка питания, потребление алкоголя и т. д.): по этой причине размер выборки был рассчитан для различных пропорций воздействия , в диапазоне от 5% до 95%.

статистический анализ

Проверка SQFFQ:

Достоверность SQFFQ будет рассчитываться путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена между потреблением отдельных пищевых групп из SQFFQ и средним значением потребления трех групп пищевых продуктов за 24 часа DR в качестве эталонного метода.

Будет рассчитан процент совпадения как доли лиц, которые были правильно отнесены к тому же или соседнему квинтилю для анализа достоверности.

Исследование случай-контроль:

В исследовании «случай-контроль» связь между eoCRC и диетическими привычками (или другими факторами воздействия, такими как потребление алкоголя, курение и т. д.) будет оцениваться с использованием логистической регрессии и расчета отношения шансов. Многомерные модели логистической регрессии будут использоваться для изучения того, в какой степени развитие eoCRC можно «объяснить» различиями в пищевых привычках. Стратифицированный анализ также будет проводиться с учетом только определенного пола и/или других представляющих интерес группирующих переменных, таких как возраст, возраст на момент постановки диагноза. Также будут оцениваться и учитываться эффекты потенциальных искажающих факторов, отличных от соответствующих критериев (например, курение, физическая активность и т. д.). Все анализы основаны на консервативной оценке случаев рака eoCRC, по крайней мере, с двумя контрольными группами на каждый случай.