Egzogenne i endogenne czynniki ryzyka raka jelita grubego o wczesnym początku (DEMETRA)

Tło Po raz pierwszy opisany w serii amerykańskiej, wzrost zachorowań na raka jelita grubego o wczesnym początku (eoCRC), definiowanego jako CRC przed 50 rokiem życia, został potwierdzony na całym świecie.

Patogeneza CRC została powiązana z kilkoma endogennymi i egzogennymi powiązanymi czynnikami ryzyka, w tym wywiadem rodzinnym w kierunku CRC, wariantami patogennymi linii zarodkowej związanymi z CRC, otyłością, nawykami alkoholowymi, aktywnością fizyczną, czerwonym i przetworzonym mięsem oraz dietą zachodnią. Dwa wzorce żywieniowe wydają się być czynnikami egzogennymi i behawioralnymi związanymi z zapobieganiem CRC lub predyspozycjami: „zdrowy” wzorzec (bogaty w owoce, warzywa i produkty pełnoziarniste lub rośliny strączkowe, ryby i niskotłuszczowe mleko lub produkty mleczne) oraz „niezdrowy” lub „zachodnia dieta” (wysoka zawartość czerwonego i przetworzonego mięsa, słodkich napojów, rafinowanych zbóż, deserów). Przede wszystkim dieta zachodnia jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka CRC. W badaniu Nurses' Health Study II zachodnia dieta w okresie dojrzewania była związana z rozwojem gruczolaków odbytnicy wysokiego ryzyka w późniejszym życiu. W metaanalizie badań kohortowych zachodni wzorzec żywieniowy wiązał się z względnym ryzykiem (RR) 1,12 dla CRC, w porównaniu z 0,89 RR dla zdrowego wzorca. Odwrotnie, dieta śródziemnomorska wykazała ochronną rolę w rozwoju CRC, potwierdzoną w badaniu kohortowym EPIC.

Uzasadnienie Dietetyczne, styl życia i antropometryczne czynniki ryzyka są nadal słabo poznane u pacjentów z eoCRC, pomimo ustalonej, rosnącej częstości występowania. Do tej pory skąpe badania, głównie kliniczno-kontrolne i tylko kilka prospektywnych, dotyczyły egzogennych czynników ryzyka eoCRC i prekursorów eoCRC i identyfikowały wysokie spożycie alkoholu i przetworzonego mięsa, siedzący tryb życia jako potencjalne czynniki ryzyka eoCRC oraz otyłość jako niejednoznaczne. .

Główny cel Porównanie powiązań między określonymi czynnikami żywieniowymi i stylem życia (palenie tytoniu, spożycie alkoholu, aktywność fizyczna) oraz czynnikami antropometrycznymi między pacjentami z eoCRC a zdrowymi grupami kontrolnymi dobranymi pod względem wieku i płci w krajach, w których występuje wzrastający w porównaniu z stabilnym lub zmniejszającym się wczesnym początkiem raka jelita grubego (eoCRC).

Cele drugorzędne

1. Walidacja półilościowego kwestionariusza częstotliwości spożywania posiłków (SQFFQ);
2. Aby ocenić spójność skojarzeń między kohortami w porównaniach parami;
3. Aby ocenić, czy powiązania różnią się między poszczególnymi podgrupami populacji (np. płeć, pochodzenie etniczne, nawyki palenia, BMI, aktywność fizyczna, wywiad rodzinny w kierunku CRC).

Rodzaj badania Badanie walidacyjne SQFFQ: trzy nienastępujące po sobie 24-godzinne Recalls Dietary Recalls (24hDR) zweryfikują zaprojektowany ad hoc i udostępniony SQFFQ, tak jak wcześniej przeprowadzono [28-29]. SQFFQ zostanie przeprowadzony w grupie badawczej walidacyjnej podczas trzech nie następujących po sobie rozmów, w tym jednego innego niż w dni powszednie (30-minutowy, 24-godzinny wywiad osobisty wspomagany komputerowo).

Badanie kliniczno-kontrolne: międzynarodowe, wieloośrodkowe, retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne prospektywnie włączonych pacjentów zostanie przeprowadzone w celu oceny związku czynników żywieniowych, antropometrycznych i związanych ze stylem życia u pacjentów z eoCRC w porównaniu z wiekiem i dobraną płcią zdrowych osób z grupy kontrolnej.

To badanie jest klasyfikowane jako badanie interwencyjne niskiego ryzyka, ponieważ badanie kału na krew utajoną będzie wykonywane jako dodatkowa procedura w grupie kontrolnej.

Kryteria włączenia Wszystkie płcie kwalifikują się Przypadki: eoCRC zdiagnozowane między 18 a 49 rokiem życia i potwierdzone histologicznie (biopsja lub materiał chirurgiczny w przypadku operacji) Kontrole: ujemna przeszła i obecna historia raka; ujemny wynik testu na krew utajoną w kale (FOBT) lub ujemna kolonoskopia.

Kryteria wykluczenia RJG rozpoznany w wieku ≥ 50 lat Choroby, które mogą modyfikować dietę (celiakia, cukrzyca) Choroby, o których wiadomo, że predysponują do eoCRC (choroby zapalne jelit w przeszłości lub w ostatnim czasie, napromienianie miednicy w wywiadzie) Brak możliwości pisemnego zgód i wypełnienia elektronicznego kwestionariusza

Wielkość próbki

Badanie walidacyjne SQFFQ:

- 100 osób z każdego kraju, wolnych od jawnej choroby iw równej liczbie osób każdej płci.

Badanie kliniczno-kontrolne:

• Łącznie co najmniej 300 pacjentów eoCRC;
• Łącznie co najmniej 600 zdrowych osobników kontrolnych dobranych pod względem wieku (zakres dopasowania ± 5 lat) i dobranych pod względem płci.

Procedura badania i schemat badania Począwszy od podpisania świadomej zgody przez uczestnika/pacjenta (lub jego opiekuna prawnego), zostanie on/ona uznany za włączony do badania.

PI będzie jedynym Administratorem platformy internetowej i jedynym, który będzie w stanie wygenerować kody dostępu (nazwa użytkownika/hasło) przypisane współbadaczom.

Każdy współbadacz dokona anonimowej rejestracji zapisanych osób na platformie internetowej (unikalny alfanumeryczny kod identyfikacyjny – patrz poniżej), uzyskując nazwę użytkownika/hasło przypisane do osoby badanej w celu wypełnienia ankiety.

Niepowtarzalny alfanumeryczny kod identyfikacyjny (numer identyfikacyjny podmiotu) będzie nadawany kolejno w kolejności rosnącej, począwszy od „001”. Lista identyfikująca badanego/pacjenta będzie przechowywana przez PI.

Badanie walidacyjne SQFFQ:

Stu ochotników z każdego kraju, wolnych od jawnej choroby i w równej liczbie każdej płci, zostanie zapisanych do badania walidacyjnego półilościowego kwestionariusza częstotliwości spożycia żywności (SQFFQ). Potencjalni wolontariusze będą rekrutowani za pomocą różnych strategii rekrutacyjnych: korespondencyjnej, list rekrutacyjnych i baz danych, placówek podstawowej opieki zdrowotnej oraz sieci dla młodzieży i/lub wśród osób pracujących w tym samym szpitalu zespołu badawczego, z regularną profilaktyką medyczną .

Dostępny będzie zaprojektowany ad hoc i udostępniony internetowy kwestionariusz SQFFQ w celu zgłaszania zwykłej częstotliwości spożycia szczegółowej listy żywności i napojów. Zbierane informacje dotyczą rodzaju, ilości i częstotliwości spożycia żywności i napojów, rodzaju przypraw oraz sposobu przyrządzania. Sterowany komputerowo instrument pozwoli respondentowi wybrać spożywaną żywność i odpowiednią wielkość porcji ze zdjęć na ekranie, zmniejszając obciążenie związane z kodowaniem.

Wszyscy wolontariusze otrzymają szczegółowe ustne i pisemne informacje od członków zespołu badawczego (zgodnie z lokalnymi praktykami).

Trzy nie następujące po sobie 24-godzinne Recalls Dietary Recalls (24hDR), w tym jeden inny niż w dni powszednie (30-minutowy 24-godzinny wywiad osobisty wspomagany komputerowo), zwalidują SQFFQ [28-29].

Badanie kliniczno-kontrolne:

Międzynarodowe, wieloośrodkowe, retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne prospektywnie włączonych pacjentów zostanie przeprowadzone w celu oceny powiązań czynników żywieniowych, antropometrycznych i związanych ze stylem życia u pacjentów eoCRC w porównaniu z wiekiem i dobraną płcią zdrowych osób z grupy kontrolnej.

To badanie jest klasyfikowane jako badanie interwencyjne niskiego ryzyka, ponieważ badanie kału na krew utajoną będzie wykonywane jako dodatkowa procedura w grupie kontrolnej.

Do badania zatrudnimy:

• w sumie co najmniej 300 pacjentów (100 w Instytucie Naukowym IRCCS San Raffaele) z niedawnym rozpoznaniem eoCRC (diagnoza postawiona w ciągu 2 lat przed włączeniem), w wieku 18-49 lat, zostanie zrekrutowanych prospektywnie. Pacjenci eoCRC będą rejestrowani przede wszystkim zgodnie z zaleceniami jednostki uczestniczącej. Każda jednostka uczestnicząca identyfikuje pacjentów eoCRC poprzez listy rekrutacyjne i bazy danych, placówki podstawowej opieki zdrowotnej, a także sieci dla młodzieży. Dane retrospektywne (czynniki żywieniowe i związane ze stylem życia) dotyczące 2 lat poprzedzających diagnozę eoCRC zostaną zebrane za pośrednictwem platformy internetowej.
• co najmniej 600 zdrowych kontroli (HC) łącznie (200 w Instytucie Naukowym IRCCS San Raffaele), dobranych pod względem wieku (zakres dopasowania ± 5 lat) i płci z eoCRC, zostanie zapisanych prospektywnie. Zdrowi ochotnicy będą rekrutowani głównie spośród pracowników uczestniczącego ośrodka szpitalnego, a następnie będą regularnie przyjmowani medycyna zapobiegawcza. Rejestracja zostanie przeprowadzona poprzez zaproszenie e-mailowe rozpowszechniane za pośrednictwem oficjalnej listy mailingowej szpitala. Zarejestrowani zdrowi ochotnicy wykonają badanie na krew utajoną w kale jako dodatkową procedurę i zostaną włączeni, jeśli wynik testu będzie negatywny. Dane retrospektywne (czynniki żywieniowe i związane ze stylem życia) dotyczące 2 lat poprzedzających rekrutację będą gromadzone za pośrednictwem platformy internetowej.

Platforma internetowa zostanie podzielona na dwie odrębne sekcje: (i) jedną wypełnioną przypadkami/kontrolami, dotyczącą półilościowego kwestionariusza częstotliwości spożywania posiłków (SQFFQ), nawyków związanych ze stylem życia i danych antropometrycznych; (ii) wypełniony przez lekarzy, dotyczący danych klinicznych.

Półilościowe podejście do częstotliwości spożywania posiłków będzie wymagało podania zwykłej częstotliwości spożywania każdej żywności i napoju, w odniesieniu do dwóch lat przed początkiem eoCRC, zgodnie ze szczegółowymi ustnymi i pisemnymi instrukcjami członków zespołu badawczego. Zbierane informacje będą dotyczyły rodzajów, ilości i częstotliwości spożywania posiłków i napojów, rodzajów przypraw i sposobów przyrządzania. Sterowany komputerowo przyrząd pozwoli respondentowi wybrać spożywaną żywność i odpowiednią wielkość porcji ze zdjęć na ekranie, zmniejszając obciążenie związane z kodowaniem.

Wszystkie przypadki i zdrowe kontrole zapewnią również zestaw współzmiennych jako część platformy internetowej: data urodzenia, płeć, pochodzenie etniczne, waga (kg)/wzrost (m)/BMI (kg/m2) w momencie diagnozy eoCRC i w wieku 18 lat, kraj stałego zamieszkania pacjenta/zdrowej grupy kontrolnej, palenie tytoniu w momencie rozpoznania eoCRC i w wieku 18 lat, czas siedzenia, czas oglądania telewizji, umiarkowana do intensywnej aktywność fizyczna (MVPA), obwód talii (cm), ciśnienie krwi w domu (mmHg), poziom glukozy we krwi na czczo (mg/dl), regularne spożywanie aspiryny/NLPZ, suplementów wapnia i kwasu foliowego, doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonów pomenopauzalnych oraz lat konsumpcji, jeśli wypełniony kwestionariusz odzwierciedla dietę z ostatnich 5-10 lat.

Inne dane kliniczne będą gromadzone przez lekarzy w ramach platformy internetowej: data rozpoznania eoCRC, objawy w momencie rozpoznania, lokalizacja eoCRC, stadium eoCRC, rozpoznanie histologiczne, rodzaj operacji i data (jeśli była przeprowadzona), chemioterapia i radioterapia (jeśli była przeprowadzona) stan życiowy i czas trwania obserwacji, wywiad rodzinny w kierunku raka jelita grubego i innych nowotworów (macicy, jajnika, żołądka, jelita cienkiego, dróg moczowych/pęcherza moczowego/nerek, dróg żółciowych, mózgu, trzustki, skóry), typ linii zarodkowej wariantu patogenetycznego (jeśli wykonano).

4.6 Obowiązki badacza(ów) Badacz(y) zobowiązują się do przeprowadzenia badania zgodnie z niniejszym protokołem, dobrą praktyką kliniczną i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

Badacz ma obowiązek zapewnić przestrzeganie harmonogramu badań i procedur wymaganych protokołem.

Badacz zgadza się podać wszystkie informacje wymagane w formularzu opisu przypadku -CRF- w dokładny i czytelny sposób.

WZGLĘDY ETYCZNE Etyczny przebieg badania Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi określonymi w najnowszej zaakceptowanej wersji Deklaracji Helsińskiej.

Informacje dla pacjentów i świadoma zgoda Każdy uczestnik/pacjent zostanie poinformowany o zasadach badania klinicznego zgodnie z załączonymi informacjami dla pacjenta. Osoba badana/pacjent ma być poinformowana zarówno na piśmie, jak i ustnie przez lekarza prowadzącego badanie. Pacjent/osoba badana musi mieć możliwość podjęcia decyzji o uczestnictwie w tym badaniu i zadawania pytań na ten temat. Uczestnikowi/pacjentowi należy również wyjaśnić, że może w każdej chwili wycofać się z badania bez podania przyczyn i że nie będzie z tego tytułu w żaden sposób pokrzywdzony. Punkty wymienione w ulotce informacyjnej muszą być przekazane pacjentowi w języku dla niego zrozumiałym. Lekarz informujący i pacjent muszą osobiście umówić się i podpisać formularz świadomej zgody wraz z oświadczeniem o ochronie danych. Każda świadoma zgoda zostanie włączona do akt badacza i zachowana wraz z nimi. Osoba badana/pacjent zachowa kopię informacji o pacjencie.

Zarządzanie danymi Dane osobowe zostaną zapisane w elektronicznym CRF przeznaczonym do tego badania. Wszystkie CRF zostaną sprawdzone pod kątem kompletności, wiarygodności i zgodności z wytycznymi ICH oraz instytucjonalnymi standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP).

Dane osobowe będą identyfikowane za pomocą kodu (patrz punkt 6.7) uniemożliwiającego bezpośrednie śledzenie tożsamości pacjentów/osób ​​fizycznych, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to konieczne. Na wszystkich etapach zbierania i przetwarzania danych osobowych zostaną podjęte odpowiednie środki gwarantujące ich ochronę przed ryzykiem nieupoważnionego dostępu, kradzieży lub utraty, w tym poprzez zastosowanie technik szyfrowania, kodów identyfikacyjnych lub innych rozwiązań pozwalających zidentyfikować zainteresowane strony tylko w razie potrzeby i tym, którzy są wyraźnie upoważnieni do dostępu do nich, w celu zminimalizowania ryzyka przypadkowego poznania i nieautoryzowanego lub nadużycia dostępu do danych. Dane genetyczne i kliniczne zainteresowanych stron są jednak traktowane oddzielnie od innych „zwykłych” danych osobowych (imię, nazwisko itp.), które umożliwiają bezpośrednią identyfikację zainteresowanych stron.

Gromadzenie, zarządzanie i analiza danych będzie odbywać się w sposób gwarantujący poufność tożsamości podmiotu i będzie zgodny z ogólnymi przepisami o ochronie danych (RODO).

W związku z ewentualnym przekazaniem danych do państw trzecich, przetwarzanie odbywać się będzie zgodnie z jednym ze sposobów dozwolonych przez obowiązujące prawo, takim jak zgoda wyrażona przez pacjentów/osoby fizyczne, przyjęcie Standardowych Klauzul zatwierdzonych przez Komisję Europejską, wybór podmiotów przystępujących do międzynarodowych programów swobodnego przepływu danych (np. Tarcza Prywatności UE-USA) lub działających w krajach uznanych przez Komisję Europejską za bezpieczne.

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone w ramach odpowiednich ograniczeń zatwierdzonych przez każdą komisję etyczną oraz zgodnie z dobrą praktyką kliniczną i Deklaracją Helsińską.

Wielkość próbki

Badanie walidacyjne SQFFQ:

100 osób z każdego kraju, wolnych od jawnej choroby i w równej liczbie każdej płci.

Badanie kliniczno-kontrolne:

Analiza mocy do obliczania ilorazów szans Obliczone zostaną ilorazy szans eoCRC dla różnych czynników ekspozycji.

W tym celu wykonywana jest analiza mocy na podstawie następujących parametrów:

• Poziom istotności (alfa, prawdopodobieństwo błędu typu 1) = 0,05 (test dwóch ogonów)
• Moc analizy = 80%
• Liczba kontroli na przypadek = 2
• Minimalny iloraz szans do wykrycia = 2
• Odsetek narażonych w populacji ogólnej Odsetek osób narażonych w populacji ogólnej zależy od branych pod uwagę czynników narażenia (takich jak określony nawyk żywieniowy, spożycie alkoholu itp.): z tego powodu liczebność próby obliczono dla różnych proporcji narażenia waha się od 5% do 95%.

Analiza statystyczna

Badanie walidacyjne SQFFQ:

Ważność SQFFQ zostanie obliczona poprzez obliczenie współczynników korelacji Spearmana między spożyciem poszczególnych grup żywności z SQFFQ a średnią z trzech 24hDR spożycia grup żywności jako metodą referencyjną.

Obliczony zostanie procent zgodności jako odsetek osób, które zostały prawidłowo zaklasyfikowane do tego samego lub sąsiedniego kwintyla do analiz trafności.

Badanie kliniczno-kontrolne:

W badaniu kliniczno-kontrolnym związek między eoCRC a nawykami żywieniowymi (lub innymi czynnikami ekspozycji, takimi jak spożywanie alkoholu, palenie tytoniu itp.) zostanie oszacowany za pomocą regresji logistycznej i obliczenia ilorazu szans. Wielowymiarowe modele regresji logistycznej zostaną wykorzystane do zbadania, w jakim stopniu rozwój eoCRC można „wyjaśnić” różnicami w nawykach żywieniowych. Analiza warstwowa zostanie również przeprowadzona z uwzględnieniem tylko określonej płci i/lub innych zmiennych grupujących będących przedmiotem zainteresowania, takich jak wiek, wiek w chwili rozpoznania. Skutki potencjalnych czynników zakłócających innych niż kryteria dopasowania (np. palenie tytoniu, aktywność fizyczna itp.) również zostaną oszacowane i wzięte pod uwagę. Wszystkie analizy opierają się na ostrożnym oszacowaniu przypadków raka eoCRC, z co najmniej 2 kontrolami na przypadek.