Factores de riesgo exógenos y endógenos del cáncer colorrectal de aparición temprana (DEMETRA)

Antecedentes Descrito por primera vez en una serie de EE. UU., se confirma a nivel mundial un aumento en los cánceres colorrectales de inicio temprano (eoCRC), definido como CCR antes de los 50 años.

La patogenia del CCR se ha asociado con varios factores de riesgo asociados endógenos y exógenos, incluidos los antecedentes familiares de CCR, las variantes patogénicas de la línea germinal relacionadas con el CCR, la obesidad, los hábitos de alcohol, la actividad física, la carne roja y procesada y una dieta occidental. Dos patrones dietéticos aparecen como factores exógenos y conductuales asociados con la prevención o la predisposición al CCR: el patrón "saludable" (rico en frutas, verduras y cereales integrales o legumbres, pescado y leche o productos lácteos bajos en grasa) y el patrón "poco saludable". ' o patrón de dieta 'occidental' (alto contenido de carnes rojas y procesadas, bebidas azucaradas, granos refinados, postres). Sobre todo, la dieta occidental es uno de los factores de riesgo de CCR más importantes. En el Estudio de Salud de Enfermeras II, la dieta occidental durante la adolescencia se asoció con el desarrollo de adenomas rectales de alto riesgo más adelante en la vida. En un metanálisis de estudios de cohortes, el patrón dietético occidental confirió un riesgo relativo (RR) de 1,12 para CCR, en comparación con un RR de 0,89 para el patrón saludable. Por el contrario, la dieta mediterránea demostró un papel protector en el desarrollo del CCR, confirmado en el estudio de cohorte EPIC.

Justificación Los factores de riesgo dietéticos, de estilo de vida y antropométricos aún no se comprenden bien en los pacientes con eoCCR, a pesar de su incidencia creciente establecida. Hasta la fecha, escasos estudios, en su mayoría de casos y controles y solo unos pocos prospectivos, investigaron los factores de riesgo exógenos de los eoCRC y los precursores de eoCRC e identificaron el alto consumo de alcohol y carne procesada, el estilo de vida sedentario como posibles factores de riesgo de eoCRC y la obesidad como uno ambiguo. .

Objetivo principal Comparar las asociaciones de factores dietéticos y de estilo de vida específicos (hábito de fumar, consumo de alcohol, actividad física) y factores antropométricos entre pacientes con eoCCR y controles sanos emparejados por edad y sexo en países con cáncer colorrectal de aparición temprana en aumento versus estable o en disminución (EOCRC) incidencia.

Objetivos secundarios

1. Validar el cuestionario semicuantitativo de frecuencia de alimentos (SQFFQ);
2. Evaluar la consistencia de las asociaciones entre cohortes en comparaciones por pares;
3. Evaluar si las asociaciones difieren entre subgrupos de población específicos (p. ej., sexo, etnia, hábitos de fumar, IMC, actividad física, antecedentes familiares de CCR).

Tipo de estudio Estudio de validación del SQFFQ: tres recordatorios dietéticos de 24 horas (24hDR) no consecutivos validarán el SQFFQ diseñado y compartido ad hoc, tal como se realizó anteriormente [28-29]. El SQFFQ se administrará al grupo de estudio de validación durante tres llamadas no consecutivas, incluida una fuera de la semana (entrevista personal asistida por computadora de 30 minutos con recordatorio de 24 horas).

Estudio de casos y controles: se realizará un estudio internacional, multicéntrico, retrospectivo de casos y controles de pacientes reclutados prospectivamente para evaluar las asociaciones de factores dietéticos, antropométricos y de estilo de vida en pacientes con eoCRC en comparación con controles sanos emparejados por edad y sexo.

Este estudio se subclasifica como un estudio de intervención de bajo riesgo, ya que realizará una prueba de sangre oculta en heces como un procedimiento adicional en el grupo de control.

Criterios de inclusión Todos los sexos elegibles Casos: eoCCR diagnosticado entre los 18 y los 49 años y confirmado por histología (biopsia o muestra quirúrgica en caso de cirugía) Controles: antecedentes de cáncer pasados ​​y presentes negativos; prueba de sangre oculta en heces (FOBT) negativa o colonoscopia negativa.

Criterios de exclusión CCR diagnosticado a los ≥ 50 años Enfermedades que pueden modificar el régimen dietético (enfermedad celíaca, diabetes) Enfermedades que se sabe que predisponen al eoCCR (antecedentes personales o recientes de enfermedad inflamatoria intestinal, antecedentes de irradiación pélvica) Incapaz de dar por escrito consentimientos y cumplimentar el cuestionario electrónico

Tamaño de la muestra

Estudio de validación SQFFQ:

- 100 sujetos de cada país, libres de enfermedad manifiesta y en igual número de cada género.

Estudio de casos y controles:

• Al menos 300 pacientes con eoCRC en total;
• Al menos 600 sujetos sanos de control emparejados por edad (rango de coincidencia ± 5 años) y sexo en total.

Procedimiento del estudio y diagrama de flujo del estudio A partir de la firma del consentimiento informado por parte del sujeto/paciente (o del tutor legal del sujeto/paciente), se le considerará inscrito en el estudio.

El PI será el único Administrador de la plataforma en línea y el único capaz de generar las claves de acceso (usuario/contraseña) asignadas a los coinvestigadores.

Cada co-investigador registrará a los sujetos inscritos de forma anónima en la plataforma en línea (código de identificación alfanumérico único - ver más abajo), obteniendo un nombre de usuario/contraseña asignado al sujeto para completar la encuesta.

El código de identificación alfanumérico único (número de identificación del sujeto) se asignará consecutivamente en orden creciente a partir de '001'. PI mantendrá una lista de identificación de sujetos/pacientes seleccionados.

Estudio de validación SQFFQ:

Cien voluntarios de cada país, libres de enfermedades manifiestas y en igual número de cada sexo, se inscribirán para el estudio de validación del cuestionario semicuantitativo de frecuencia de alimentos (SQFFQ). Los voluntarios potenciales serán reclutados a través de diferentes estrategias de reclutamiento: correos, listas de reclutamiento y bases de datos, centros de atención primaria y redes para jóvenes y/o entre personas que trabajan en el mismo hospital del equipo de investigación, seguidas regularmente por medicina preventiva. .

Un SQFFQ en línea diseñado ad hoc y compartido estará disponible para informar la frecuencia habitual de consumo de una lista detallada de alimentos y bebidas. La información recopilada se refiere a tipos, cantidad y frecuencia de consumo de alimentos y bebidas, tipos de condimentos y métodos de cocción. El instrumento administrado por computadora permitirá que el encuestado seleccione los alimentos consumidos y el tamaño apropiado de la porción a partir de fotografías en una pantalla, lo que reduce la carga de codificación.

Todos los voluntarios recibirán información oral y escrita detallada por parte de los miembros del equipo de estudio (siguiendo las prácticas locales).

Tres recordatorios dietéticos de 24 horas no consecutivos (24hDR), incluido un día no laborable (entrevista personal asistida por computadora de recordatorio de 24 horas de 30 minutos), validarán el SQFFQ [28-29].

Estudio de casos y controles:

Se realizará un estudio internacional, multicéntrico, retrospectivo de casos y controles de pacientes reclutados prospectivamente para evaluar las asociaciones de factores dietéticos, antropométricos y de estilo de vida en pacientes con eoCRC en comparación con controles sanos emparejados por edad y sexo.

Este estudio se subclasifica como un estudio de intervención de bajo riesgo, ya que realizará una prueba de sangre oculta en heces como un procedimiento adicional en el grupo de control.

El estudio reclutará:

• Se reclutarán prospectivamente al menos 300 pacientes en total (100 en el Instituto Científico IRCCS San Raffaele) con un diagnóstico reciente de eoCRC (diagnóstico realizado dentro de los 2 años anteriores a la inscripción), de entre 18 y 49 años. Los pacientes con eoCRC se inscribirán principalmente según lo remita la unidad participante. Cada unidad participante identificará a los pacientes con eoCRC a través de listas de reclutamiento y bases de datos, centros de atención primaria y redes para jóvenes. Los datos retrospectivos (factores dietéticos y de estilo de vida) relacionados con los 2 años anteriores al diagnóstico de eoCRC se recopilarán a través de una plataforma en línea.
• Se inscribirán prospectivamente al menos 600 controles sanos (HC) en total (200 en el Instituto Científico IRCCS San Raffaele), emparejados por edad (rango de coincidencia ± 5 años) y sexo con eoCRC. Los voluntarios sanos se inscribirán principalmente entre los trabajadores del centro hospitalario participante, seguidos regularmente por medicina preventiva. Esta inscripción se realizará mediante invitación por correo electrónico difundida a través de la lista de correo oficial del hospital. Los voluntarios sanos inscritos realizarán una prueba de sangre oculta en heces como un procedimiento adicional y serán inscritos si esta prueba es negativa. Los datos retrospectivos (factores dietéticos y de estilo de vida) relacionados con los 2 años anteriores al reclutamiento se recopilarán a través de una plataforma en línea.

La plataforma en línea se dividirá en dos secciones separadas: (i) una completada por casos / controles, sobre el cuestionario semicuantitativo de frecuencia de alimentos (SQFFQ), hábitos de vida y datos antropométricos; (ii) una cumplimentada por médicos, relativa a datos clínicos.

El enfoque semicuantitativo de frecuencia de alimentos solicitará informar su frecuencia habitual de consumo de cada alimento y bebida, referida a los dos años anteriores al inicio del eoCRC, siguiendo instrucciones orales y escritas detalladas de los miembros del equipo de estudio. La información recopilada se referirá a los tipos, la cantidad y la frecuencia de consumo de alimentos y bebidas, los tipos de condimentos y los métodos de cocción. Un instrumento administrado por computadora permitirá que el encuestado seleccione los alimentos consumidos y el tamaño de porción apropiado a partir de fotografías en una pantalla, lo que reduce la carga de codificación.

Todos los casos y controles sanos también proporcionarán un conjunto de covariables como parte de la plataforma en línea: fecha de nacimiento, sexo, origen étnico, peso (kg)/altura (m)/IMC (kg/m2) en el momento del diagnóstico de eoCRC y a los 18 años, país donde vive permanentemente el paciente/control sano, tabaquismo en el momento del diagnóstico de eoCRC y a los 18 años, tiempo sentado, tiempo frente al televisor, actividad física moderada a vigorosa (MVPA), circunferencia de la cintura (cm), niveles de presión arterial domiciliaria (mmHg), glucemia en ayunas (mg/dl), consumo habitual de aspirina/AINE, suplementos de calcio y folato, anticonceptivos orales, hormonas posmenopáusicas y años de consumo, si el cuestionario cumplimentado refleja la dieta de los últimos 5-10 años antes.

Los médicos recopilarán otros datos clínicos como parte de la plataforma en línea: fecha de diagnóstico de eoCRC, síntomas en el momento del diagnóstico, localización de eoCRC, etapa de eoCRC, diagnóstico histológico, tipo de cirugía y fecha (si se realizó), quimioterapia y radioterapia (si se realizó) , estado vital y duración del seguimiento, antecedentes familiares de CCR y otros cánceres (útero, ovario, estómago, intestino delgado, tracto urinario/vejiga/riñón, vías biliares, cerebro, páncreas, tumores de piel), tipo de variante patogénica de la línea germinal (si se realiza).

4.6 Responsabilidades de los investigadores Los investigadores se comprometen a realizar el estudio de acuerdo con este Protocolo, las Buenas Prácticas Clínicas y los requisitos reglamentarios aplicables.

El investigador debe garantizar el cumplimiento del programa de investigación y los procedimientos requeridos por el protocolo.

El Investigador se compromete a proporcionar toda la información solicitada en el Formulario de Informe de Caso -CRF- de manera precisa y legible.

CONSIDERACIONES ÉTICAS Conducta ética del estudio El estudio se realizará de acuerdo con los principios éticos establecidos en la última versión aceptada de la Declaración de Helsinki.

Información del paciente y consentimiento informado Se informará a cada sujeto/paciente sobre las modalidades del estudio clínico de acuerdo con la información del paciente adjunta. El sujeto/paciente debe ser informado tanto por escrito como verbalmente por el médico investigador. El sujeto/paciente debe tener la oportunidad de decidir si participará o no en este estudio y de hacer preguntas al respecto. También debe quedar claro para el sujeto/paciente que puede retirarse del estudio en cualquier momento sin dar razones y que no se verá perjudicado de ninguna manera por ello. Los puntos mencionados en la hoja de información deben comunicarse al paciente en un idioma que comprenda. El médico informante y el paciente deben fechar y firmar personalmente un formulario de consentimiento informado con una declaración sobre la privacidad de los datos. Todo consentimiento informado formará parte del archivo del investigador y se conservará con él. El sujeto/paciente conservará una copia de la información del paciente.

Gestión de datos Los datos personales serán registrados en el CRF electrónico diseñado para este estudio. Se verificará que todos los CRF estén completos, plausibles y cumplan con las pautas de ICH y los procedimientos operativos estándar (SOP) institucionales.

Los datos personales serán identificados con un código (ver apartado 6.7) no permitiendo rastrear directamente la identidad de los pacientes/personas, salvo en caso de necesidad. En todas las fases de recogida y tratamiento de los datos personales, se adoptarán las medidas adecuadas para garantizar su protección frente a los riesgos de acceso no autorizado, robo o pérdida, también mediante el uso de técnicas de cifrado, códigos de identificación u otras soluciones que permitan identificar a los interesados. únicamente en caso de necesidad y a quienes estén expresamente autorizados para acceder a ellos, con el fin de minimizar los riesgos de conocimiento accidental y acceso no autorizado o abusivo a los datos. Los datos genéticos y clínicos de los interesados ​​son, sin embargo, tratados separadamente de otros datos personales "comunes" (nombre, apellidos, etc.), que permiten identificar directamente a los interesados.

La recogida, gestión y análisis de los datos se realizará de forma que garantice la confidencialidad de la identidad del interesado y se ajustará al Reglamento General de Protección de Datos (RGPD).

En cuanto a la posible transferencia de datos a terceros países, el tratamiento se realizará de acuerdo con alguna de las modalidades permitidas por la legislación vigente, como el consentimiento prestado por los pacientes/personas, la adopción de Cláusulas Tipo aprobadas por la Comisión Europea, la selección de sujetos adheridos a programas internacionales de libre circulación de datos (ej. EU-USA Privacy Shield) o que operen en países considerados seguros por la Comisión Europea.

Todos los análisis se realizarán dentro de las limitaciones respectivas de cada aprobación del comité de ética y de acuerdo con las buenas prácticas clínicas y la Declaración de Helsinki.

Tamaño de la muestra

Estudio de validación SQFFQ:

100 sujetos de cada país, libres de enfermedad manifiesta y en igual número de cada género.

Estudio de casos y controles:

Análisis de potencia para el cálculo de los odds ratios Se calcularán los odds ratios de eoCRC para diferentes factores de exposición.

Para ello se realiza un análisis de potencia, en base a los siguientes parámetros:

• Nivel de significación (alfa, probabilidad de error de tipo 1) = 0,05 (prueba de dos colas)
• Potencia del análisis = 80%
• Número de controles por caso = 2
• Razón de probabilidad mínima para detectar = 2
• Proporción de expuestos en la población general La proporción de expuestos en la población general depende de los factores de exposición considerados (como un hábito dietético específico, consumo de alcohol, etc.): por esta razón, el tamaño de la muestra se calculó para diferentes proporciones de exposición , variando del 5% al ​​95%.

análisis estadístico

Estudio de validación SQFFQ:

La validez del SQFFQ se calculará calculando los coeficientes de correlación de Spearman entre las ingestas de grupos de alimentos individuales del SQFFQ y el promedio de tres ingestas de grupos de alimentos en 24hDR como método de referencia.

Se calculará el porcentaje de concordancia como las proporciones de individuos que fueron clasificados correctamente en el mismo quintil o quintil adyacente para los análisis de validez.

Estudio de casos y controles:

En el estudio de casos y controles, se estimará una asociación entre el eoCRC y los hábitos alimentarios (u otros factores de exposición como el consumo de alcohol, hábito tabáquico, etc.) mediante regresión logística y cálculo de la razón de posibilidades. Se utilizarán modelos de regresión logística multivariable para examinar hasta qué punto el desarrollo de eoCRC puede ser 'explicado' por variaciones en los hábitos alimenticios. El análisis estratificado también se realizará considerando solo un género específico y/u otras variables de agrupación de interés como edad, edad al diagnóstico. También se estimarán y se tendrán en cuenta los efectos de posibles factores de confusión distintos de los criterios de coincidencia (p. ej., tabaquismo, actividad física, etc.). Todos los análisis se basan en una estimación conservadora de los casos de cáncer de eoCRC, con al menos 2 controles por caso.