Exogena och endogena riskfaktorer för tidig debut av kolorektal cancer (DEMETRA)

Bakgrund Först beskrivits i amerikanska serier, bekräftas globalt sett en ökning av tidig-debuterande kolorektal cancer (eoCRC), definierad som CRC före 50 år.

CRC-patogenes har associerats med flera endogena och exogena associerade riskfaktorer, inklusive familjehistoria av CRC, CRC-relaterade könscellspatogena varianter, fetma, alkoholvanor, fysisk aktivitet, rött och bearbetat kött och en västerländsk kost. Två kostmönster uppträder som exogena och beteendemässiga faktorer associerade med antingen CRC-förebyggande eller predisposition: det "hälsosamma" mönstret (högt innehåll av frukt, grönsaker och fullkorn eller baljväxter, fisk och lättmjölk eller mejeriprodukter) och det "ohälsosamma". ' eller 'västerländsk kost' (högt innehåll av rött och bearbetat kött, sockerhaltiga drycker, raffinerade spannmål, desserter). Framför allt är den västerländska kosten en av de viktigaste riskfaktorerna för CRC. I Nurses' Health Study II associerades västerländsk kost under tonåren med utvecklingen av rektaladenom med hög risk senare i livet. I en metaanalys av kohortstudier gav det västerländska kostmönstret en relativ risk (RR) på 1,12 för CRC, jämfört med en 0,89 RR för det friska mönstret. Omvänt visade medelhavsdieten en skyddande roll i CRC-utvecklingen, vilket bekräftades i EPIC-kohortstudien.

Bakgrund Kost-, livsstils- och antropometriska riskfaktorer är fortfarande dåligt förstådda hos eoCRC-patienter, trots den etablerade stigande incidensen. Hittills har få studier, mestadels fallkontroll och endast ett fåtal potentiella sådana, undersökt de exogena riskfaktorerna för eoCRCs och eoCRC-prekursorer och identifierat högt intag av alkohol och bearbetat kött, stillasittande livsstil som potentiella eoCRC-riskfaktorer och fetma som en tvetydig sådan. .

Primärt mål Att jämföra sambanden mellan specifika kost- och livsstilsfaktorer (rökningsvana, alkoholintag, fysisk aktivitet) och antropometriska faktorer mellan eoCRC-patienter och friska ålders- och könsmatchade kontroller i länder med ökande kontra stabil eller minskande tidig-debut kolorektal cancer (eoCRC) förekomst.

Sekundära mål

1. För att validera det semikvantitativa frågeformuläret för matfrekvens (SQFFQ);
2. Att utvärdera konsekvensen av associationer över kohorter i parvisa jämförelser;
3. För att bedöma om associationer skiljer sig mellan specifika befolkningsundergrupper (t.ex. kön, etnicitet, rökvanor, BMI, fysisk aktivitet, familjehistoria av CRC).

Typ av studie SQFFQ-valideringsstudie: tre icke-konsekutiva 24-timmars dietary recalls (24hDRs) kommer att validera den ad hoc-designade och delade SQFFQ, som tidigare utförts [28-29]. SQFFQ kommer att administreras till valideringsstudiegruppen under tre icke-konsekutiva samtal, inklusive en icke-vardag (30 minuter 24-timmars datorstödd personlig intervju).

Fall-kontrollstudie: en internationell, multicenter, retrospektiv fall-kontrollstudie av prospektivt inskrivna patienter kommer att utföras för att utvärdera sambanden mellan kost, antropometriska, livsstilsfaktorer hos eoCRC-patienter jämfört med ålder och könsmatchade friska kontroller.

Denna studie är underklassificerad som en lågriskinterventionsstudie eftersom den kommer att utföra fekalt ockult blodprov som en ytterligare procedur i kontrollgruppen.

Inklusionskriterier Alla kön kvalificerade Fall: eoCRC diagnostiserad mellan 18 och 49 år och bekräftad av histologi (biopsi eller kirurgiskt prov vid operation) Kontroller: negativ tidigare och nuvarande historia av cancer; negativt fekalt ockult blodprov (FOBT) eller negativ koloskopi.

Uteslutningskriterier CRC diagnostiserat vid ≥ 50 år Sjukdomar som kan modifiera kostregimen (celiaki, diabetes) Sjukdomar som är kända för att predisponera för eoCRC (personlig tidigare eller nyligen anamnes på inflammatorisk tarmsjukdom, tidigare historia av bäckenbestrålning) Kan inte ge skriftligt samtycker och att fylla i det elektroniska frågeformuläret

Provstorlek

SQFFQ-valideringsstudie:

- 100 försökspersoner från varje land, fria från uppenbar sjukdom och lika många av varje kön.

Fallkontrollstudie:

• Minst 300 eoCRC-patienter totalt;
• Totalt minst 600 friska ålders- (matchande intervall ± 5 år) och könsmatchade kontrollpersoner.

Studieprocedur och studieflödesschema Med början från undertecknandet av det informerade samtycket av försökspersonen/patienten (eller ämnet/patientens juridiska handledare), kommer hon/han att anses vara inskriven i studien.

PI kommer att vara den enda administratören av onlineplattformen och den enda som kan generera åtkomstkoderna (användarnamn/lösenord) som tilldelats medutredarna.

Varje medutredare kommer att registrera de inskrivna försökspersonerna anonymt på onlineplattformen (unik alfanumerisk identifieringskod - se nedan), och erhåller ett användarnamn/lösenord som tilldelats ämnet för att fylla i enkäten.

Den unika alfanumeriska identifikationskoden (Ämnes-ID-nummer) kommer att tilldelas i följd i ökande ordning från och med '001'. En screenad identifieringslista för försökspersoner/patienter kommer att föras av PI.

SQFFQ valideringsstudie:

Hundra frivilliga från varje land, fria från uppenbar sjukdom och i lika antal av varje kön, kommer att registreras för den semikvantitativa valideringsstudien för matfrekvensen (SQFFQ). Potentiella volontärer kommer att rekryteras genom olika rekryteringsstrategier: mail drops, rekryteringslistor och databaser, primärvårdsinrättningar samt nätverk för ungdomar och/eller bland personer som arbetar på samma sjukhus i forskargruppen, regelbundet följt av förebyggande medicin .

En ad hoc-designad och delad online-SQFFQ kommer att finnas tillgänglig för att rapportera den vanliga konsumtionsfrekvensen av en detaljerad lista över livsmedel och drycker. Information som samlas in gäller typer, mängd och frekvens av konsumtion av mat och dryck, typer av kryddor och tillagningsmetoder. Det datoradministrerade instrumentet gör det möjligt för respondenten att välja den mat som konsumeras och lämplig portionsstorlek från fotografier på en skärm, vilket minskar bördan av kodning.

Alla volontärer kommer att få detaljerad muntlig och skriftlig information av medlemmar i studiegruppen (enligt lokal praxis).

Tre icke-konsekutiva 24-timmars dietary recalls (24hDRs), inklusive en icke-vardag (30 minuter 24-h-recall datorstödd personlig intervju), kommer att validera SQFFQ [28-29].

Fallkontrollstudie:

En internationell, multicenter, retrospektiv fall-kontrollstudie av prospektivt inskrivna patienter kommer att utföras för att utvärdera sambanden mellan kost, antropometriska, livsstilsfaktorer hos eoCRC-patienter jämfört med ålder och könsmatchade friska kontroller.

Denna studie är underklassificerad som en lågriskinterventionsstudie eftersom den kommer att utföra fekalt ockult blodprov som en ytterligare procedur i kontrollgruppen.

Studien kommer att rekrytera:

• minst 300 patienter totalt (100 vid IRCCS San Raffaele Scientific Institute) med en nyligen diagnostiserad eoCRC (diagnos ställd inom 2 år före inskrivning), i åldern 18-49 år, kommer att rekryteras prospektivt. eoCRC-patienter kommer i första hand att registreras enligt remiss från deltagarenheten. Varje deltagande enhet ska identifiera eoCRC-patienter genom rekryteringslistor och databaser, primärvårdsinrättningar samt nätverk för unga. Retrospektiva data (kost- och livsstilsfaktorer) relaterade till de 2 åren före eoCRC-diagnosen kommer att samlas in via en onlineplattform.
• minst 600 friska kontroller (HC) totalt (200 vid IRCCS San Raffaele Scientific Institute), matchade efter ålder (matchande intervall ± 5 år) och kön med eoCRC kommer att registreras prospektivt. Friska volontärer kommer huvudsakligen att vara inskrivna bland arbetare inom det deltagande sjukhuscentret, följt regelbundet av förebyggande medicin. Denna registrering kommer att genomföras via e-postinbjudan som sprids via sjukhusets officiella e-postlista. De inskrivna friska frivilliga kommer att utföra fekalt ockult blodprov som en ytterligare procedur och kommer att registreras om detta test är negativt. Retrospektiva data (kost- och livsstilsfaktorer) relaterade till de 2 åren före rekryteringen kommer att samlas in via en onlineplattform.

Onlineplattformen kommer att delas upp i två separata sektioner: (i) en kompletterad med fall/kontroller, rörande det semikvantitativa frågeformuläret för matfrekvens (SQFFQ), livsstilsvanor och antropometriska data; (ii) en ifylld av läkare, avseende kliniska data.

Den semikvantitativa matfrekvensmetoden kommer att be att rapportera sin vanliga konsumtionsfrekvens för varje mat och dryck, hänvisat till de två åren före eoCRC-debut, efter detaljerade muntliga och skriftliga instruktioner från medlemmarna i studiegruppen. Information som samlas in kommer att gälla typer, mängd och frekvens av konsumtion av mat och dryck, typer av smaksättning och metoder för tillagning. Ett datoradministrerat instrument kommer att tillåta respondenten att välja den mat som konsumeras och lämplig portionsstorlek från fotografier på en skärm, vilket minskar bördan av kodning.

Alla fall och friska kontroller kommer också att tillhandahålla en uppsättning kovariater som en del av onlineplattformen: födelsedatum, kön, etnicitet, vikt (kg)/längd (m)/BMI (kg/m2) vid tidpunkten för eoCRC-diagnosen och vid 18 år, land där patienten/den friska kontrollen bor permanent, tobaksrökning vid tidpunkten för eoCRC-diagnos och vid 18 år, sittningstid, TV-tittande, måttlig till kraftig fysisk aktivitet (MVPA), midjemått (cm), blodtrycksnivåer i hemmet (mmHg), fasteblodsocker (mg/dl), regelbunden konsumtion av acetylsalicylsyra/NSAID, kalcium- och folattillskott, p-piller, postmenopausala hormoner och år av konsumtion, om det ifyllda frågeformuläret speglar kosten för de senaste 5-10 åren innan.

Andra kliniska data kommer att samlas in av läkare som en del av onlineplattformen: datum för eoCRC-diagnos, symptom vid diagnos, eoCRC-lokalisering, eoCRC-stadium, histologisk diagnos, typ av operation och datum (om utförd), kemoterapi och strålbehandling (om utförd) , vitalstatus och uppföljningstid, familjehistoria av CRC och andra cancerformer (livmoder, äggstockar, mage, tunntarm, urinvägar/blåsa/njure, gallgångar, hjärna, bukspottkörtel, hudtumörer), typ av patogenetisk variant av könsceller (om utfört).

4.6 Utredarnas/utredarnas ansvar Utredarna/utredarna åtar sig att utföra studien i enlighet med detta protokoll, god klinisk praxis och tillämpliga regulatoriska krav.

Utredaren är skyldig att säkerställa efterlevnad av undersökningsschemat och förfaranden som krävs enligt protokollet.

Utredaren samtycker till att tillhandahålla all information som efterfrågas i Fallrapportformuläret -CRF- på ett korrekt och läsbart sätt.

ETISKA ÖVERVÄGANDEN Etiskt genomförande av studien Studien kommer att utföras i enlighet med de etiska principer som fastställs i den senast accepterade versionen av Helsingforsdeklarationen.

Patientinformation och informerat samtycke Varje försöksperson/patient kommer att informeras om modaliteterna för den kliniska studien i enlighet med den bifogade patientinformationen. Försökspersonen/patienten ska informeras både skriftligt och muntligt av den utredande läkaren. Försökspersonen/patienten ska ges möjlighet att besluta om att delta i denna studie eller inte och att ställa frågor om detta. Det ska också göras klart för försökspersonen/patienten att han/hon kan avbryta studien när som helst utan att ange skäl och att han/hon inte på något sätt kommer att missgynnas av detta. Punkterna som nämns i informationsbladet ska kommuniceras till patienten på ett språk han/hon förstår. Den informerande läkaren och patienten ska var och en personligen dejta och underteckna ett informerat samtyckesformulär med en försäkran om datasekretess. Varje informerat samtycke kommer att ingå i utredarens akt och bevaras tillsammans med det. Försökspersonen/patienten kommer att behålla en kopia av patientinformationen.

Datahantering Personuppgifterna kommer att registreras i den elektroniska CRF som utformats för denna studie. All CRF kommer att kontrolleras för fullständighet, rimlighet och överensstämmelse med ICH-riktlinjerna och de institutionella standardförfarandena (SOPs).

Personuppgifterna kommer att identifieras med en kod (se avsnitt 6.7) som inte tillåter direkt spårning av patienternas/individernas identitet, förutom vid behov. I alla faser av insamling och behandling av personuppgifter kommer lämpliga åtgärder att vidtas för att garantera deras skydd mot riskerna för obehörig åtkomst, stöld eller förlust, även genom användning av krypteringstekniker, identifieringskoder eller andra lösningar som gör det möjligt att identifiera de berörda parterna endast vid behov och till dem som uttryckligen är behöriga att få tillgång till dem, för att minimera riskerna för oavsiktlig kunskap och obehörig eller otillåten åtkomst till data. De genetiska och kliniska uppgifterna från de berörda parterna behandlas dock separat från andra "vanliga" personuppgifter (namn, efternamn etc.), som gör att de berörda parterna kan identifieras direkt.

Insamling, hantering och analys av data kommer att ske på ett sätt som garanterar konfidentialitet för subjektets identitet och kommer att följa de allmänna dataskyddsförordningarna (GDPR).

När det gäller eventuell överföring av uppgifter till tredjeländer kommer behandlingen att ske enligt en av de metoder som är tillåtna enligt gällande lag, såsom samtycke som ges av patienterna/individerna, antagandet av standardklausuler som godkänts av Europeiska kommissionen, urvalet av ämnen som ansluter sig till internationella program för fri cirkulation av data (t.ex. EU-USA Privacy Shield) eller som verkar i länder som anses säkra av Europeiska kommissionen.

Alla analyser kommer att utföras inom respektive begränsning av varje etikkommittés godkännande och i enlighet med god klinisk sed och Helsingforsdeklarationen.

Provstorlek

SQFFQ-valideringsstudie:

100 försökspersoner från varje land, fria från uppenbar sjukdom och i lika antal av varje kön.

Fallkontrollstudie:

Effektanalys för beräkning av oddskvoter Oddskvoterna för eoCRC för olika exponeringsfaktorer kommer att beräknas.

För detta ändamål utförs en effektanalys baserad på följande parametrar:

• Signifikansnivå (alfa, 1 typ felsannolikhet) = 0,05 (två svanstest)
• Analysens styrka = 80 %
• Antal kontroller per fall = 2
• Minsta oddskvot att upptäcka = 2
• Andel exponerade i den allmänna befolkningen Andelen exponerade individer i den allmänna befolkningen beror på de övervägda exponeringsfaktorerna (såsom en specifik kostvana, alkoholkonsumtion etc.): av denna anledning beräknades urvalsstorleken för olika exponeringsproportioner , varierande från 5 % till 95 %.

Statistisk analys

SQFFQ-valideringsstudie:

Giltigheten av SQFFQ kommer att beräknas genom att beräkna Spearmans korrelationskoefficienter mellan individuella livsmedelsgruppers intag från SQFFQ och genomsnittet av tre 24hDR livsmedelsgrupper intag som referensmetod.

Procentandelen av överenskommelsen som andelen individer som klassificerats korrekt i samma eller intilliggande kvintil för validitetsanalyser kommer att beräknas.

Fallkontrollstudie:

I fall-kontrollstudien kommer ett samband mellan eoCRC och kostvanor (eller andra exponeringsfaktorer som alkoholkonsumtion, rökvanor etc.) att uppskattas med hjälp av logistisk regression och beräkning av oddskvot. Multivariata logistiska regressionsmodeller kommer att användas för att undersöka i vilken utsträckning eoCRC-utveckling kan "förklaras" av variationer i matvanor. Den stratifierade analysen kommer också att utföras genom att endast beakta ett specifikt kön och/eller andra grupperingsvariabler av intresse såsom ålder, ålder vid diagnos. Effekterna av andra potentiella confounders än matchande kriterier (t.ex. rökning, fysisk aktivitet, etc.) kommer också att uppskattas och beaktas. Alla analyser är baserade på en konservativ uppskattning av eoCRC-cancerfall, med minst 2 kontroller per fall.