Varhaisen alkavan paksusuolensyövän eksogeeniset ja endogeeniset riskitekijät (DEMETRA)

Tausta Ensin on kuvattu yhdysvaltalaisissa sarjoissa, että varhaisvaiheen paksusuolensyöpien (eoCRC) lisääntyminen, joka määritellään CRC:ksi ennen 50 vuotta, on vahvistettu maailmanlaajuisesti.

CRC:n patogeneesi on liitetty useisiin endogeenisiin ja eksogeenisiin riskitekijöihin, mukaan lukien CRC:n suvussa esiintyminen, CRC:hen liittyvät ituradan patogeeniset variantit, liikalihavuus, alkoholitottumukset, fyysinen aktiivisuus, punainen ja prosessoitu liha sekä länsimainen ruokavalio. Kaksi ruokavaliomallia esiintyy eksogeenisinä ja käyttäytymistekijöinä, jotka liittyvät joko CRC:n ehkäisyyn tai alttiuteen: "terveellinen" malli (paljon hedelmiä, vihanneksia ja täysjyvätuotteita tai palkokasveja, kalaa ja vähärasvaista maitoa tai maitotuotteita) ja "epäterveellinen" ' tai 'länsimainen ruokavalio' (runsaasti punaista ja prosessoitua lihaa, sokeripitoisia juomia, jalostettuja jyviä, jälkiruokia). Ennen kaikkea länsimainen ruokavalio on yksi tärkeimmistä CRC-riskitekijöistä. Nurses' Health Study II:ssa länsimainen ruokavalio nuoruuden aikana yhdistettiin riskialttiiden peräsuolen adenoomien kehittymiseen myöhemmällä iällä. Kohorttitutkimusten meta-analyysissä länsimainen ruokavaliomalli antoi suhteellisen riskin (RR) 1,12 CRC:lle verrattuna 0,89 RR:ään terveelle kaavalle. Sitä vastoin Välimeren ruokavalio osoitti suojaavan roolin CRC:n kehityksessä, mikä vahvistettiin EPIC-kohorttitutkimuksessa.

Perustelut Ruokavalio, elämäntapa ja antropometriset riskitekijät ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä eoCRC-potilailla, vaikka esiintyvyys on lisääntynyt. Tähän mennessä vähäisissä tutkimuksissa, enimmäkseen tapauskontrollissa ja vain muutamassa mahdollisessa, on tutkittu eoCRC:n ja eoCRC:n esiasteiden eksogeenisiä riskitekijöitä ja tunnistettu runsas alkoholin ja prosessoidun lihan saanti, istuva elämäntapa mahdollisiksi eoCRC:n riskitekijöiksi ja liikalihavuus epäselväksi. .

Ensisijainen tavoite Vertaa tiettyjen ruokavalio- ja elämäntapatekijöiden (tupakointitottumus, alkoholinkäyttö, fyysinen aktiivisuus) ja antropometristen tekijöiden yhteyksiä eoCRC-potilaiden ja terveiden iän ja sukupuolen mukaan vastaavien kontrollien välillä maissa, joissa varhain alkava paksusuolensyöpä lisääntyy verrattuna vakaaseen tai vähenevään. (eoCRC) ilmaantuvuus.

Toissijaiset tavoitteet

1. Validoida puolikvantitatiivinen ruokatiheyskysely (SQFFQ);
2. Arvioida assosiaatioiden johdonmukaisuutta kohorttien välillä parivertailuissa;
3. Arvioida, eroavatko yhteydet tiettyjen väestöryhmien välillä (esim. sukupuoli, etnisyys, tupakointitottumukset, BMI, fyysinen aktiivisuus, CRC:n sukuhistoria).

Tutkimustyyppi SQFFQ-validointitutkimus: kolme ei-peräkkäistä 24 tunnin ruokavalion palautusta (24hDR) validoi ad hoc -suunnitellun ja jaetun SQFFQ:n, kuten aiemmin tehtiin [28-29]. SQFFQ annetaan validointitutkimusryhmälle kolmen ei-peräkkäisen puhelun aikana, mukaan lukien yksi muu kuin arkipäivä (30 minuutin 24 tunnin tietokoneavusteinen henkilökohtainen haastattelu).

Tapaus-verrokkitutkimus: Suoritetaan kansainvälinen, monikeskus, retrospektiivinen tapausvertailututkimus, jossa arvioidaan eoCRC-potilaiden ruokavalioon, antropometrisiin ja elämäntapatekijöihin liittyviä yhteyksiä ikään ja sukupuoleen vastaaviin terveisiin verrokkeihin.

Tämä tutkimus on luokiteltu alhaisen riskin interventiotutkimukseksi, koska se suorittaa ulosteen piilevän veren testin lisätoimenpiteenä kontrolliryhmässä.

Sisällytämiskriteerit Kaikki sukupuolet kelpaavat Tapaukset: eoCRC diagnosoitu 18–49-vuotiailla ja vahvistettu histologialla (biopsia tai leikkausnäyte leikkauksen yhteydessä) Kontrollit: negatiivinen aiempi ja nykyinen syöpähistoria; negatiivinen ulosteen piilevän veren testi (FOBT) tai negatiivinen kolonoskopia.

Poissulkemiskriteerit CRC diagnosoitu ≥ 50 vuoden iässä Sairaudet, jotka voivat muuttaa ruokavaliota (keliakia, diabetes) Sairaudet, joiden tiedetään altistavan eoCRC:lle (henkilökohtainen tai lähihistoria tulehduksellinen suolistosairaus, aiempi lantion säteilytys) Ei voida antaa kirjallista suostumuksensa ja täyttää sähköinen kyselylomake

Otoskoko

SQFFQ Validointitutkimus:

- 100 koehenkilöä kustakin maasta, vapaasti ilmeisistä taudeista ja yhtä monta kutakin sukupuolta.

Tapauskontrollitutkimus:

• Yhteensä vähintään 300 eoCRC-potilasta;
• Vähintään 600 tervettä ikää (vastaavuusalue ± 5 vuotta) ja sukupuolta vastaavaa vertailukoehenkilöä yhteensä.

Tutkimusmenettely ja tutkimuksen vuokaavio Alkaen tutkittavan/potilaan (tai tutkittavan/potilaan laillisen ohjaajan) tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta hänen katsotaan osallistuneen tutkimukseen.

PI on online-alustan ainoa järjestelmänvalvoja ja ainoa, joka pystyy luomaan tukitutkijoille annetut pääsykoodit (käyttäjänimi/salasana).

Jokainen apututkija rekisteröi ilmoittautuneet koehenkilöt anonyymisti online-alustalle (ainutlaatuinen aakkosnumeerinen tunnistekoodi - katso alla) ja saa tutkittavalle käyttäjätunnuksen/salasanan kyselyn suorittamista varten.

Ainutlaatuinen aakkosnumeerinen tunnistekoodi (Subject ID number) annetaan peräkkäin kasvavassa järjestyksessä alkaen '001'. PI ylläpitää seulottua tutkimushenkilö-/potilasluetteloa.

SQFFQ-validointitutkimus:

Sata vapaaehtoista kustakin maasta, vapaasti ilmeisistä taudeista ja yhtä suuri määrä kumpaakin sukupuolta, otetaan mukaan semi-kvantitatiiviseen ruokatiheyskyselyyn (SQFFQ) validointitutkimukseen. Potentiaalisia vapaaehtoisia rekrytoidaan eri rekrytointistrategioiden avulla: sähköpostit, rekrytointilistat ja tietokannat, perusterveydenhuollon palvelut sekä verkostot nuorille ja/tai tutkimusryhmän kanssa samassa sairaalassa työskentelevien keskuudessa, joita seuraa säännöllisesti ennaltaehkäisevä lääketiede .

Käytettävissä on ad hoc -suunniteltu ja jaettu online-SQFFQ, joka raportoi yksityiskohtaisen ruoka- ja juomaluettelon tavanomaisen kulutustiheyden. Kerätyt tiedot koskevat ruokien ja juomien tyyppejä, määrää ja kulutustiheyttä, mausteita ja valmistustapoja. Tietokoneohjattu laite antaa vastaajalle mahdollisuuden valita näytöllä olevista valokuvista syödyn ruoan ja sopivan annoskoon, mikä vähentää koodaustaakkaa.

Kaikki vapaaehtoiset saavat yksityiskohtaista suullista ja kirjallista tietoa tutkimusryhmän jäseniltä (paikallisten käytäntöjen mukaisesti).

Kolme ei-peräkkäistä 24 tunnin ruokavalion palautusta (24hDR), mukaan lukien yksi muu kuin arkipäivä (30 minuuttia 24 tunnin palautustietokoneavusteinen henkilökohtainen haastattelu), vahvistaa SQFFQ:n [28-29].

Tapauskontrollitutkimus:

Kansainvälinen, monikeskus, retrospektiivinen tapausvertailututkimus prospektiivisille potilaille suoritetaan, jotta voidaan arvioida ruokavalion, antropometristen ja elämäntapatekijöiden yhteyksiä eoCRC-potilaiden ikään ja sukupuoleen vastaaviin terveisiin verrokkeihin.

Tämä tutkimus on luokiteltu alhaisen riskin interventiotutkimukseksi, koska se suorittaa ulosteen piilevän veren testin lisätoimenpiteenä kontrolliryhmässä.

Tutkimukseen palkataan:

• Kaikkiaan vähintään 300 potilasta (100 IRCCS San Raffaele Scientific Institutessa), joilla on äskettäin diagnosoitu eoCRC (diagnoosi tehty 2 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista), iältään 18–49 vuotta, rekrytoidaan tulevaisuuteen. eoCRC-potilaat rekisteröidään ensisijaisesti osallistujayksikön ohjeiden mukaan. Jokaisen osallistujayksikön tulee tunnistaa eoCRC-potilaat rekrytointiluetteloiden ja tietokantojen, perusterveydenhuollon laitosten sekä nuorille tarkoitettujen verkostojen avulla. Retrospektiiviset tiedot (ruokavalio- ja elämäntapatekijät) 2 vuoden ajalta ennen eoCRC-diagnoosia kerätään verkkoalustan kautta.
• vähintään 600 terveellistä kontrollia (HC) yhteensä (200 IRCCS San Raffaele Scientific Institutessa), jotka vastaavat ikää (vastaavuusalue ± 5 vuotta) ja sukupuolta eoCRC:iden kanssa. Terveet vapaaehtoiset ilmoittautuvat pääasiassa osallistuvan sairaalakeskuksen työntekijöiden joukkoon, ja niitä seuraa säännöllisesti ennaltaehkäisevä lääketiede. Ilmoittautuminen tapahtuu sähköpostikutsulla, joka lähetetään sairaalan virallisen postituslistan kautta. Mukaan otetut terveet vapaaehtoiset tekevät lisätoimenpiteenä ulosteen piilevän veren testin, ja heidät otetaan mukaan, jos testi on negatiivinen. Retrospektiiviset tiedot (ruokavalio- ja elämäntapatekijät) 2 vuoden ajalta ennen rekrytointia kerätään verkkoalustan kautta.

Online-alusta jaetaan kahteen erilliseen osioon: (i) toinen, joka on täytetty tapauksilla/kontrolleilla, joka koskee puolikvantitatiivista ruokatiheyskyselyä (SQFFQ), elämäntapatottumuksia ja antropometrisiä tietoja; ii) yksi lääkäreiden täyttämä kliinisistä tiedoista.

Puolikvantitatiivisessa ruokatiheyden lähestymistavassa pyydetään raportoimaan kunkin ruoan ja juoman tavanomainen kulutustiheys, joka on kaksi vuotta ennen eoCRC:n alkamista, noudattaen tutkimusryhmän jäsenten yksityiskohtaisia ​​suullisia ja kirjallisia ohjeita. Kerätyt tiedot koskevat ruokien ja juomien tyyppejä, määrää ja kulutustiheyttä, mausteita ja valmistusmenetelmiä. Tietokoneohjattu instrumentti antaa vastaajalle mahdollisuuden valita näytöllä olevista valokuvista syödyn ruoan ja sopivan annoskoon, mikä vähentää koodaustaakkaa.

Kaikki tapaukset ja terveet kontrollit tarjoavat myös joukon kovariaatteja osana verkkoalustaa: syntymäaika, sukupuoli, etnisyys, paino (kg)/pituus (m)/BMI (kg/m2) eoCRC-diagnoosin ajankohtana ja 18-vuotiaana, maassa, jossa potilas/terveyshenkilö asuu pysyvästi, tupakointi eoCRC-diagnoosin hetkellä ja 18-vuotiaana, istuma-aika, television katseluaika, kohtalainen tai voimakas fyysinen aktiivisuus (MVPA), vyötärön ympärysmitta (cm), kotiverenpainetasot (mmHg), paastoverensokeri (mg/dl), aspiriinin/NSAID:n säännöllinen käyttö, kalsium- ja folaattilisät, ehkäisyvalmisteet, postmenopausaaliset hormonit ja vuosien kulutus, jos kyselylomake täytetään heijastaa ruokavaliota viimeisten 5-10 vuoden ajalta.

Lääkärit keräävät muita kliinisiä tietoja osana verkkoalustaa: eoCRC-diagnoosin päivämäärä, oireet diagnoosin yhteydessä, eoCRC:n lokalisointi, eoCRC-vaihe, histologinen diagnoosi, leikkauksen tyyppi ja päivämäärä (jos suoritetaan), kemoterapia ja sädehoito (jos suoritetaan) , vitaalitila ja seurannan kesto, CRC:n ja muiden syöpien (kohdun, munasarjan, mahalaukun, ohutsuolen, virtsateiden/virtsarakon/munuaisten, sappitiehyet, aivot, haima, ihokasvaimet), ituradan patogeneettisen muunnelman tyyppi (jos suoritetaan).

4.6 Tutkijan/tutkijoiden velvollisuudet Tutkija/tutkijat sitoutuvat suorittamaan tutkimuksen tämän pöytäkirjan, hyvän kliinisen käytännön ja sovellettavien säännösten mukaisesti.

Tutkija on velvollinen varmistamaan, että tutkimussuunnitelman edellyttämiä tutkimusaikatauluja ja menettelyjä noudatetaan.

Tutkija sitoutuu antamaan kaikki tapausraporttilomakkeessa -CRF- pyydetyt tiedot täsmällisesti ja luettavalla tavalla.

EETTISET NÄKÖKOHDAT Tutkimuksen eettinen suorittaminen Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen viimeisimmän hyväksytyn version eettisten periaatteiden mukaisesti.

Potilastiedot ja tietoinen suostumus Jokaiselle tutkittavalle/potilaalle ilmoitetaan kliinisen tutkimuksen menetelmistä oheisten potilastietojen mukaisesti. Tutkittavalta lääkäriltä on tiedotettava tutkittavalle/potilaalle sekä kirjallisesti että suullisesti. Tutkittavalle/potilaalle on annettava mahdollisuus päättää, osallistuuko hän tähän tutkimukseen vai ei, ja kysyä asiaa koskevia kysymyksiä. Tutkittavalle/potilaalle on myös tehtävä selväksi, että hän voi keskeyttää tutkimuksesta milloin tahansa perustelematta ja ettei hän joudu siitä millään tavalla epäedulliseen asemaan. Tietolomakkeessa mainitut kohdat on ilmoitettava potilaalle kielellä, jota hän ymmärtää. Ilmoituksen antavan lääkärin ja potilaan on kunkin henkilökohtaisesti päivämäärä ja allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake, jossa on tietosuojailmoitus. Kaikki tietoinen suostumus on osa tutkijan tiedostoa ja säilytetään sen mukana. Tutkittava/potilas säilyttää kopion potilastiedoista.

Tiedonhallinta Henkilötiedot tallennetaan tätä tutkimusta varten suunniteltuun sähköiseen CRF:ään. Kaikkien CRF:ien täydellisyys, uskottavuus ja ICH:n ohjeiden ja institutionaalisten standardien toimintamenettelyjen (SOP) noudattaminen tarkistetaan.

Henkilötiedot tunnistetaan koodilla (katso kohta 6.7), jonka avulla ei voida suoraan jäljittää potilaiden/henkilöiden henkilöllisyyttä, paitsi tarvittaessa. Kaikissa henkilötietojen keruun ja käsittelyn vaiheissa toteutetaan asianmukaisia ​​toimenpiteitä niiden suojaamiseksi luvattomalta pääsyltä, varkaudelta tai katoamiselta, myös käyttämällä salaustekniikoita, tunnistuskoodeja tai muita ratkaisuja, jotka mahdollistavat asianosaisten tunnistamisen. vain tarvittaessa ja niille, joilla on nimenomaisesti valtuutettu pääsy niihin, jotta minimoidaan riskit vahingossa tiedosta ja luvattomasta tai väärinkäytöksestä. Asianomaisten geneettiset ja kliiniset tiedot käsitellään kuitenkin erillään muista "yleisistä" henkilötiedoista (nimi, sukunimi jne.), joiden avulla asianosaiset voidaan tunnistaa suoraan.

Tietojen kerääminen, hallinta ja analysointi tapahtuu tavalla, joka takaa kohteen henkilöllisyyden luottamuksellisuuden ja noudattaa yleisiä tietosuoja-asetuksia (GDPR).

Mitä tulee tietojen mahdolliseen siirtämiseen kolmansiin maihin, käsittely tapahtuu jollakin voimassa olevan lain sallimalla tavalla, kuten potilaiden/henkilöiden antama suostumus, Euroopan komission hyväksymien vakiolausekkeiden hyväksyminen, sellaisten henkilöiden valinta, jotka noudattavat kansainvälisiä tietojen vapaan liikkuvuuden ohjelmia (esim. EU-USA Privacy Shield) tai toimivat Euroopan komission turvallisiksi katsomissa maissa.

Kaikki analyysit suoritetaan kunkin eettisen toimikunnan hyväksynnän rajoissa sekä hyvän kliinisen käytännön ja Helsingin julistuksen mukaisesti.

Otoskoko

SQFFQ Validointitutkimus:

100 koehenkilöä kustakin maasta, vapaasti ilmeisistä taudeista ja yhtä monta kutakin sukupuolta.

Tapauskontrollitutkimus:

Tehoanalyysi kerroinsuhteiden laskemiseen Lasketaan eoCRC:n kerroinsuhteet eri valotustekijöille.

Tätä tarkoitusta varten suoritetaan tehoanalyysi seuraavien parametrien perusteella:

• Merkitystaso (alfa, 1-tyypin virhetodennäköisyys) = 0,05 (kaksi häntää testi)
• Analyysin teho = 80 %
• Ohjainten määrä tapausta kohti = 2
• Havaittava vähimmäiskertoimen suhde = 2
• Altistuneiden osuus väestöstä Altistuneiden osuus väestöstä riippuu tarkastelluista altistumistekijöistä (kuten tietty ruokavalio, alkoholinkäyttö jne.): tästä syystä otoskoko laskettiin erilaisille altistumisosuuksille. , joka vaihtelee 5 prosentista 95 prosenttiin.

Tilastollinen analyysi

SQFFQ-validointitutkimus:

SQFFQ:n validiteetti lasketaan laskemalla Spearman-korrelaatiokertoimet yksittäisten ruokaryhmien SQFFQ-saannin ja kolmen 24hDR-ruokaryhmän saannin keskiarvon välillä vertailumenetelmänä.

Sopimuksen prosenttiosuus lasketaan niiden yksilöiden osuuksina, jotka on luokiteltu oikein samaan tai viereiseen kvintiiliin validiteettianalyysejä varten.

Tapauskontrollitutkimus:

Tapaus-verrokkitutkimuksessa eoCRC:n ja ruokailutottumusten (tai muiden altistustekijöiden, kuten alkoholin kulutuksen, tupakointitottumusten jne.) välinen yhteys arvioidaan logistisen regression ja todennäköisyyssuhdelaskelman avulla. Monimuuttujalogististen regressiomallien avulla selvitetään, missä määrin eoCRC:n kehitystä voidaan "selittää" ruokailutottumusten vaihteluilla. Ositettu analyysi tehdään myös ottamalla huomioon vain tietty sukupuoli ja/tai muut kiinnostavat ryhmittelymuuttujat, kuten ikä ja ikä diagnoosin yhteydessä. Myös muiden mahdollisten sekaannusten kuin vastaavuuskriteerien (esim. tupakointi, fyysinen aktiivisuus jne.) vaikutukset arvioidaan ja otetaan huomioon. Kaikki analyysit perustuvat konservatiiviseen arvioon eoCRC-syöpätapauksista, joissa on vähintään 2 kontrollia tapausta kohti.